Cancro al rene metastatico, combinazione nivolumab e cabozantinib raddoppia la sopravvivenza. Nuova opzione di prima linea per il #ESMO20

Oncologia-Ematologia

I risultati dello studio di fase 3 CheckMate 9ER presentati all'ESMO 2020 forniscono una nuova opzione di trattamento di prima linea per i pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato. La sperimentazione ha valutato due farmaci usati finora come monoterapia in seconda linea, nivolumab e cabozantinib, e li ha combinati per l'uso come trattamento di prima linea contro lo standard di cura, sunitinib.áLa combinazione Ŕ risultata superiore a sunitinib per la sopravvivenza senza progressione, la sopravvivenza complessiva e il tasso di risposta.á

I risultati dello studio di fase 3 CheckMate 9ER presentati all'ESMO 2020 forniscono una nuova opzione di trattamento di prima linea per i pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato. La sperimentazione ha valutato due farmaci usati finora come monoterapia in seconda linea, nivolumab e cabozantinib, e li ha combinati per l'uso come trattamento di prima linea contro lo standard di cura, sunitinib.

La combinazione è risultata superiore a sunitinib per la sopravvivenza senza progressione, la sopravvivenza complessiva e il tasso di risposta.

L'autore dello studio CheckMate 9ER, Toni K. Choueiri, professore di medicina, Harvard Medical School, Boston, Usa ha dichiarato: "I risultati con la terapia combinata sono stati statisticamente significativi e clinicamente rilevanti. Il rischio di progressione o di morte è stato ridotto di quasi il 50%, la morte è stata ridotta del 40% e il tasso di risposta è raddoppiato. Questa diventerà un'importante opzione terapeutica tra cui scegliere.”

“Nello studio di fase 3 CheckMate -9ER, che ha coinvolto 651 pazienti, nivolumab in combinazione con cabozantinib, un inibitore tirosin-chinasico, ha ridotto il rischio di morte del 40% rispetto a sunitinib – sottolinea Sergio Bracarda Direttore della Struttura Complessa di Oncologia Medica e Traslazionale dell’Azienda Ospedaliera Santa Maria di Terni -. Inoltre, la sopravvivenza libera da progressione mediana, endpoint primario dello studio, è raddoppiata (16,6 mesi) rispetto ai pazienti che hanno ricevuto solo sunitinib (8,3 mesi), così come il tasso di risposta oggettiva (56% rispetto a 27%). Va evidenziato anche il buon profilo di tollerabilità. Cabozantinib crea un microambiente tumorale che rende più efficace l’azione dell’immunoterapia, consentendo un’attività antitumorale sinergica in combinazione con nivolumab. I dati di CheckMate -9ER contribuiscono a rafforzare il valore della combinazione di nivolumab e cabozantinib in prima linea per i pazienti per cui viene scelto il regime costituito dall’immunoterapia con un inibitore di tirosin-chinasi”.

Studio CheckMate-9ER
Nello studio internazionale randomizzato di fase 3 CheckMate-9ER, 651 pazienti con RCC avanzato hanno ricevuto la combinazione di nivolumab e cabozantinib (n = 323) o sunitinib (n = 328) in prima linea. I pazienti deovevano pre4sentare una malattia avanzata o metastatica non trattata, una componente cellulare chiara e qualsiasi punteggio di rischio dell'International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC).
I pazienti sono stati randomizzati 1:1. Nel braccio combinato, il nivolumab è stato somministrato a 240 mg per via endovenosa ogni 2 settimane insieme al cabozantinib, che è stato somministrato per via orale a 40 mg al giorno. Sunitinib per via orale è stato somministrato a 50 mg al giorno in un ciclo di 4 settimane su 2 settimane fuori. Il trattamento è stato somministrato fino alla progressione della malattia o ad una tossicità inaccettabile.
L’end point primario dello studio era la PFS, mentre gli end point secondari sono stati OS, ORR e sicurezza. La qualità della vita relativa alla salute (HRQoL) è servita come punto finale esplorativo.

Risultati del trial
Con un follow-up mediano di 18,1 mesi, la sopravvivenza libera da progressione mediana (PFS) è stata di 16,6 mesi con nivolumab/cabozantinib e di 8,3 mesi con sunitinib (HR, 0,51; P <,0001). La combinazione è risultata anche avere un profilo di sicurezza gestibile con un basso tasso di interruzioni del trattamento in pazienti con RCC avanzato.
La combinazione ha dimostrato un beneficio in numerosi sottogruppi, tra cui età, sesso, espressione di PD-L1, metastasi ossee, gruppo a rischio IMDC e regione geografica.

Ulteriori risultati hanno mostrato che la S.O. mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci, portando a una riduzione del 40% del rischio di morte con la combinazione (HR, 0,60; P = 0,0010).
L'ORR è stato raddoppiato con nivolumab/cabozantinib in questo scenario rispetto a sunitinib, al 55,7% contro il 27,1%, rispettivamente (P <,0001). Nel braccio combinato, il tasso di risposta completa (CR) è stato dell'8,0%, il tasso di risposta parziale (PR) è stato del 47,7% e il tasso di malattia stabile (SD) è stato del 32,2%. Inoltre, il 5,6% dei pazienti aveva una malattia progressiva (PD) e il 6,5% non era valutabile o non era valutato. Nel braccio sunitinib, i tassi di CR, PR e SD erano rispettivamente del 4,6%, 22,6% e 42,1%. Inoltre, il 13,7% dei pazienti aveva la PD e il 17,1% dei pazienti non era valutabile o non era valutato.

Oltre a migliorare la risposta al trattamento e i benefici in termini di sopravvivenza, la combinazione è stata in grado di fornire un HRQoL migliore rispetto a sunitinib. L'HRQoL è stato mantenuto nel tempo con nivolumab/cabozantinib rispetto a sunitinib, che ha avuto un costante deterioramento per la valutazione funzionale della terapia del cancro - Indice dei sintomi renali (FKSI)-19 punteggio totale. Le differenze tra le braccia erano significative in quasi tutti i punti di tempo.

Anche i sintomi correlati alla malattia (DRS) sono migliorati con nivolumab/cabozantinib. Coloro che hanno ricevuto sunitinib hanno registrato un calo per FKSI-Disease-DRS.

Sicureza della terapia
Per quanto riguarda la sicurezza, l'incidenza degli eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) più comuni, di qualsiasi grado e di alto grado, è stata simili in entrambi i bracci. I TRAE hanno portato a interruzioni del trattamento nel 15,3% dei pazienti del braccio nivolumab/cabozantinib e nell'8,8% di quelli del sunitinib. In particolare, il 3,1% dei pazienti ha interrotto sia il nivolumab che il cabozantinib a causa di AE, il 5,6% ha interrotto solo il nivolumab e il 6,6% ha interrotto solo il cabozantinib.

Oltre il 50% dei pazienti nel braccio della combinazione ha avuto bisogno di una riduzione della dose di cabozantinib a causa di eventi avversi. Ma solo il 3% ha dovuto interrompere entrambi i farmaci a causa della tossicità rispetto al 9% dei pazienti nel braccio sunitinib. Il tasso complessivo di eventi avversi gravi era simile tra i bracci, ma la tossicità epatica era più comune nel braccio con la terapia combinata. Per quanto riguarda gli effetti collaterali legati all'immunoterapia, il 19% dei pazienti del braccio sperimentale aveva bisogno di corticosteroidi; solo il 4% aveva bisogno di corticosteroidi per 30 giorni o più.

Il tasso complessivo di AA gravi era simile tra i 2 gruppi; tuttavia, la tossicità epatica era più comune con cabozantinib/nivolumab. Il diciannovesimo per cento dei pazienti sulla combinazione richiedeva corticosteroidi a causa dell'AE correlato al sistema immunitario, il 4% dei quali aveva bisogno di corticosteroidi per almeno 30 giorni.

"Nel complesso, sembra che la combinazione abbia un profilo di sicurezza gestibile nei pazienti con RCC avanzato", ha detto Choueiri.

Commento degli esperti
Dominik Berthold, CHUV, capo della Consultazione specializzata per i tumori urologici Servizio di oncologia medica, Dipartimento di oncologia, Ospedale universitario di Losanna in Svizzera, ha commentato la sperimentazione CheckMate-9ER durante la conferenza stampa. "Tutto questo è piuttosto impressionante", ha spiegato Berthold. "L'unico inconveniente di questa sperimentazione e il fatto che questa combinazione non è la prima della classe in questa equazione. Abbiamo già una combinazione di un inibitore del check point immunitario e TKI, in questa indicazione e poi abbiamo axitinib e pembrolizumab. Abbiamo anche la combinazione di ipilimumab e nivolumab con alte velocità di risposta, e ora, dati di follow-up più lunghi.
"È certamente un'opzione per questi pazienti", ha continuato Berthold. "Quello che dobbiamo ancora imparare è: ci sono popolazioni di pazienti che potrebbero beneficiare maggiormente di questa combinazione rispetto alle altre? Cabozantinib è un TKI unico nel suo genere, che può mirare meglio i pazienti con metastasi ossee, ad esempio. Questo è ciò che dovremo imparare da un follow-up più lungo".

"Con l'ampliamento delle opzioni per i pazienti con RCC avanzato, l'efficacia complessiva, la sicurezza e i benefici in termini di qualità della vita, così come le caratteristiche individuali dei pazienti, sono considerazioni molto importanti quando si sceglie una terapia appropriata", ha dichiarato l'autore dello studio condotto Toni K.

Choueiri ha dichiarato in una conferenza stampa durante il congresso. "Questi risultati, crediamo, supportano il nivolumab e il cabozantinib come potenziale opzione di prima linea nei pazienti con carcinoma a cellule renali in stadio avanzato".

I risultati si aggiungono alle crescenti prove che dimostrano i vantaggi della terapia combinata rispetto ai singoli farmaci. Analogamente allo studio CheckMate 9ER, gli studi KEYNOTE-426 e JAVELIN Renal 101 (2,3) hanno combinato un inibitore del check point immunitario con un farmaco antiangiogenico, mentre CheckMate 214 ha combinato due inibitori del check point immunitario.

 “I vari trattamenti combinati –ha aggiunto  Choueiri- non saranno probabilmente confrontati tra loro testa a testa, ma penso che la qualità della vita potrebbe differenziare questa nuova terapia, poiché c'è stata una significatività statistica che ha favorito il braccio combinato con entrambi i questionari che abbiamo usato. (5) Un altro fattore da considerare è che i medici hanno familiarità con entrambi i farmaci".

Commentando i risultati, Dominik Berthold, capo del Servizio di Consulenza Specializzata per i Tumori Urologici, Dipartimento di Oncologia, Ospedale Universitario di Losanna, Svizzera, ha detto: "CheckMate 9ER ha raggiunto i suoi end point di efficacia e la combinazione può essere considerata una nuova opzione di trattamento di prima linea. Tuttavia, la comunità medica è divisa sul fatto che due immunoterapie o immunoterapia più un farmaco antiangiogenico siano la scelta migliore, poiché le diverse combinazioni sembrano avere un'efficacia simile".

Il clinico ha detto che sono necessari dati a più lungo termine per CheckMate 9ER: "I 18 mesi di follow-up sono ancora piuttosto pochi. La domanda è se le risposte al trattamento sono durature o se i pazienti a un certo punto progrediscono".

"Sarebbe anche utile sapere se la combinazione di cabozantinib e nivolumab è efficace nel carcinoma a cellule non chiare", ha aggiunto Berthold. "Si tratta di una minoranza di pazienti con cancro al rene in stadio avanzato che non sono ben studiati e che sono stati esclusi da questo studio".

Berthold ha osservato che quando si utilizzano farmaci con meccanismi d'azione specifici, la scelta del trattamento di prima linea determinerà anche la scelta della terapia di seconda linea. Egli ha spiegato: "Se si inizia solo con una combinazione di terapia immunitaria, diventa una scelta automatica l'uso di un farmaco antiangiogenico di seconda linea. Ma se si inizia con una combinazione di due meccanismi d'azione, come l'immunoterapia e un farmaco antiangiogenico, allora la scelta della seconda linea è meno chiara. Sono necessari maggiori dati sull'ordine di terapia più adatto per l'intera popolazione e su gruppi specifici, come l'elevato carico tumorale rispetto alle malattie a crescita lenta".

Aspetti regolatori
Sia il nivolumab che il cabozantinib sono attualmente approvati per l’utilizzo in monoterapia nel RCC. Nell'aprile 2018, la FDA ha approvato il nivolumab più ipilimumab come trattamento di prima linea per pazienti con RCC avanzato a rischio intermedio e a basso rischio. Prima di allora, nel 2015, l'inibitore del PD-1 era stato approvato per l'uso come singolo agente nel trattamento di pazienti con RCC metastatico in seguito a terapia antiangiogenica precedente.

Nel 2017, cabozantinib è stato approvato dalla FDA per l'uso in pazienti non trattati in precedenza con RCC avanzato ed è stato inizialmente approvato come trattamento per coloro che avevano progredito su 1 precedente trattamento antiangiogenico.

In precedenza, i risultati di uno studio di fase 1 avevano mostrato l'attività clinica della combinazione di nivolumab e cabozantinib in pazienti con tumori genitourinari avanzati; questi dati hanno poi fornito la motivazione per studiare questa combinazione in uno studio più ampio.

Bibliografia
1. Abstract 696O_PR ‘Nivolumab + cabozantinib vs sunitinib in first-line treatment for advanced renal cell carcinoma: first results from the randomized phase 3 CheckMate 9ER trial‘ will be presented by Toni K. Choueiri during the Presidential Symposium I on Saturday, 19 September, 18:30 - 20:10 CEST. Annals of Oncology, Volume 31 Supplement 4, September 2020
2. Rini BI, Plimack ER, Stus V, et al. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2019;380:1116–1127.
3. Motzer RJ, Penkov K, Haanen J, et al. Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2019;380:1103–1115.
4. Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2018;378:1277–1290.
5. Quality of life was assessed using the Functional Assessment for Cancer Therapy – Kidney Symptom Index (FKSI) and the revised FKSI scale (FKSI-19).