Cancro al seno avanzato BRCA+, monoterapia con talazoparib migliora gli outcome

L'inibitore di PARP talazoparib (sviluppato da Pfizer) prolunga in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nelle pazienti con un carcinoma mammario avanzato BCRA-positivo (BRCA+) rispetto alla monochemioterapia standard e migliora anche significativamente la qualitÓ della vita. Lo dimostrano i risultati dello studio multicentrico internazionale di fase III EMBRACA, pubblicato di recente sul New England Journal of Medicine.

L’inibitore di PARP talazoparib (sviluppato da Pfizer) prolunga in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nelle pazienti con un carcinoma mammario avanzato BCRA-positivo (BRCA+) rispetto alla monochemioterapia standard e migliora anche significativamente la qualità della vita. Lo dimostrano i risultati dello studio multicentrico internazionale di fase III EMBRACA, pubblicato di recente sul New England Journal of Medicine.

"È il più grande trial randomizzato su pazienti con mutazioni di BRCA mai intrapreso e dimostra l'efficacia dei PARP inibitori in queste pazienti" ha detto la prima autrice dello studio, Jennifer Litton, dell’MD Anderson Cancer Center dell'Università di Houston.

"Le pazienti sono state meglio con talazoparib rispetto alla chemioterapia e rispetto alla chemioterapia standard il PARP-inibitore ha prolungato significativamente il tempo di deterioramento significativo " ha aggiunto la professoressa.

"I prossimi passi saranno di guardare oltre le portatrici di mutazioni di BRCA, testando combinazioni che potrebbero ampliare la platea di coloro che potrebbero trarre beneficio [dai PARP-inibitori, ndr] o prolungarne l’attività" ha anticipato la Litton.

Lo studio EMBRACA è stato incluso nella domanda di approvazione di talazoparib inoltrata alla Food and Drug Administration (Fda) e anche alla European Medicines Agency (Ema). Inoltre, l’Fda statunitense ha recentemente concesso al farmaco la revisione prioritaria come trattamento per il carcinoma mammario BRCA-mutato, HER2-negativo, localmente avanzato o metastatico.

Il disegno dello studio EMBRACA
Lo studio EMBRACA ha coinvolto in totale 431 pazienti, di cui 287 assegnate al trattamento con talazoparib 1 mg /die e 144 alla chemioterapia standard con un singolo agente a scelta del medico, fino alla progressione della malattia o alla comparsa di effetti collaterali non tollerabili. I chemioterapici potevano essere capecitabina, eribulina, gemcitabina o vinorelbina, somministrate in cicli continui di 21 giorni.

Le partecipanti avevano un carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico ed erano portatrici di una mutazione di BCRA1 o BCRA2.

PFS più lunga con il PARP-inibitore
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) radiologica (valutata in cieco da revisori indipendenti), che è risultata superiore del 46% nel braccio trattato con talazoparib rispetto al braccio trattato con la monochemioterapia: 8,6 mesi contro 5,6 mesi (P <0,001).

Inoltre, la PFS a 12 mesi è risultata del 37% nel gruppo trattato con l'inibitore di PARP contro 20% nel gruppo di confronto.

Il beneficio di PFS si è osservato in tutti i sottogruppi analizzati. Infatti, gli hazard ratio (HR) di progressione della malattia o decesso sono risultati a favore di talazoparib rispetto alla chemioterapia in tutti i sottogruppi:
-    0,59 in presenza di mutazioni di BCRA1;
-    0,47 in presenza di mutazioni di BCRA2;
-    0,60 nelle pazienti con tumore al seno triplo negativo;
-    0,47 nelle pazienti con tumore positivo per i recettori ormonali;
-    0,32 in presenza di metastasi cerebrali;
-    0,58 in assenza di metastasi cerebrali.

Risposta e durata della risposta maggiori con talazoparib
Anche la percentuale di risposta è risultata numericamente superiore nei confronti dell’inibitore di PARP che non rispetto alla terapia standard: 62,6% contro 27,2%. Inoltre, il 5,5% delle pazienti trattate con talazoparib ha ottenuto una risposta completa, mentre nessuna di quelle assegnate alla chemioterapia ha raggiunto questo risultato.
La durata mediana della risposta pure è risultata più lunga nel braccio trattato con il farmaco sperimentale rispetto a quello trattato con la chemioterapia standard: 5,4 mesi contro 3,1 mesi.

Al momento dell'analisi ad interim, la sopravvivenza globale (OS) mediana era di 22,3 mesi nel gruppo talazoparib contro 19,5 mesi nel gruppo di confronto, con una differenza tra i due gruppi statisticamente non significativa (P = 0,1).

Migliore qualità di vita
La Litton e i colleghi hanno anche valutato gli outcome riferiti dai pazienti mediante lo European Organization for Research and Treatment for Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire (QLQ-C30) e il QLQ-BR23 specifico per il tumore al seno all'inizio di ciascun ciclo e alla fine del trattamento.
Sulla base della variazione media complessiva stimata rispetto al basale nei punteggi della scala EORTC QLQ-C30, le pazienti trattati con talazoparib hanno mostrato un miglioramento significativo di questo endpoint rispetto al basale, con un punteggio pari a +3,0, mentre quelle sottoposte alla terapia standard hanno fatto registrare un peggioramento significativo (-5,4 punti) (P < 0,001).

"Rispetto alla terapia standard, il trattamento con talazoparib si è tradotto in un significativo ritardo nell'insorgenza di un deterioramento clinicamente significativo in base alla scala che misura lo stato di salute globale e la qualità della vita" scrivono gli autori.

I ricercatori hanno anche osservato un miglioramento significativo rispetto al basale del punteggio della scala EORTC QLQ-BR23 nel braccio talazoparib, mentre nel braccio di confronto la variazione non è risultata significativa: -5,1 contro -0,1 (P = 0,002).

Tossicità non ematologiche lievi
Le tossicità ematologiche di grado 3 o 4 hanno avuto un’incidenza superiore nel gruppo trattato con l’inibitore di PARP: 55% contro 38%. Tuttavia, osservano gli autori, "la maggior parte degli effetti tossici di grado 3-4 associati all'uso di talazoparib sono stati anomalie ematologiche di laboratorio, non associate a sequele cliniche sostanziali e non tali da portare alla sospensione del farmaco".

Inoltre, la maggior parte degli eventi avversi non ematologici nel gruppo trattato con il farmaco in studio è stata di grado lieve.

Riparazione del DNA come target terapeutico nel tumore al seno BRCA+
Commentando lo studio, presentato la prima volta al San Antonio Breast Cancer Symposium dello scorso anno, Kent Osborne, direttore del Dan L. Duncan Cancer Center presso il Baylor College of Medicine di Houston, ha suggerito di considerare lo studio come il primo passo nell'considerare la riparazione del DNA come bersaglio terapeutico nel setting del carcinoma mammario BCRA-positivo.

L'inibizione dell'enzima PARP nelle cellule contenenti mutazioni di BRCA1/2 causa la morte cellulare per via dell'accumulo di danni irreparabili nel DNA.
Osborne ha osservato che in alcune di queste pazienti si sono ottenuti risultati positivi con diversi altri inibitori di PARP, tra cui olaparib, che di recente ha avuto il via libera dell’Fda come primo farmaco specificamente indicato per il carcinoma mammario con BRCA mutato.

Tuttavia, l’esperto ha aggiunto che i ricercatori devono ancora identificare quali pazienti rispondano meglio agli inibitori di PARP e caratterizzare i meccanismi di resistenza a questi farmaci, perché in alcuni casi "le cellule tumorali sono in grado di riparare le mutazioni di BRCA e in assenza di queste mutazioni il farmaco non funziona più” ha detto il professore. Sono comunque già partiti studi volti proprio a esplorare questi due aspetti.

J-K. Litton, et al. Talazoparib in Patients with Advanced Breast Cancer and a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med 2018; 379:753-63; doi: 10.1056/NEJMoa1802905.
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