Cancro al seno avanzato con PIK3CA mutato, alpelisib ritarda la progressione. #ESMO18

L'aggiunta di alpelisib al farmaco ormonale fulvestrant prolunga in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS), quasi raddoppiandola, in pazienti affette da carcinoma mammario avanzato con recettori ormonali positivi (HR+) e negativo per il recettore HER2 (HER2-), con mutazioni di PIK3CA. Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 SOLAR-1, presentati a Monaco di Baviera al congresso dell'ESMO.

L'aggiunta di alpelisib al farmaco ormonale fulvestrant prolunga in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS), quasi raddoppiandola, in pazienti affette da carcinoma mammario avanzato con recettori ormonali positivi (HR+) e negativo per il recettore HER2 (HER2-), con mutazioni di PIK3CA.

Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 SOLAR-1, presentati a Monaco di Baviera al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO).

Alpelisib, un inibitore selettivo dell’isoforma alfa dell’enzima fosfatidilinositolo-3 chinasi (PI3K), è risultato anche ben tollerato.

«Alpelisib è il primo farmaco a mostrare un beneficio in un sottogruppo genomico di pazienti con carcinoma mammario» ha affermato in una nota il primo autore dello studio, Fabrice André, l'Institut Gustave Roussy di Villejuif (Parigi). «Avevamo farmaci mirati contro HER2... ma, fino ad ora, l'uso della genomica tumorale non era realmente entrato nella pratica del trattamento del cancro al seno» ha aggiunto il professore.

«Di conseguenza, questi risultati avranno un impatto molto importante sulla pratica, perché per poter utilizzare alpelisib in modo ottimale si dovranno implementare i test genomici sul tumore al seno» ha sottolineato, quindi, l’oncologo.

I presupposti dello studio
Come trattamento di prima linea per il carcinoma mammario avanzato HR+/HER2- si utilizza la terapia endocrina con l’aggiunta o meno di un inibitore delle chinasi ciclina dipendenti 4 e 6 (CDK4/6). Tuttavia, solo poco più di un terzo dei pazienti (il 39%) non è in progressione a 2,2 anni dall’inizio di una terapia ormonale più un inibitore delle CDK4/6.

I risultati dello studio potrebbero interessare una quota significativa di pazienti. Infatti, circa il 70% dei tumori al seno diagnosticati è HR+/HER2-. André ha spiegato che, di questi, circa il 40% presenta mutazioni attivanti di PIK3CA, il gene che codifica l'isoforma alfa (una delle quattro) della subunità catalitica della PIK3, e che tali mutazioni possono portare a un’iperattivazione del pathway della PIK3, a sua volta implicata nella trasformazione delle cellule normali in cancerose, nella progressione del tumore e nella resistenza alla terapia endocrina.

«C’è dunque un forte razionale per l’inibizione dell’isoforma alfa della PIK3 nei pazienti che presentano mutazioni attivanti di PIK3CA» ha sottolineato l’autore.

Lo studio SOLAR-1
Nello studio randomizzato di fase 3 SOLAR-1, André e colleghi hanno valutato l'efficacia e la sicurezza di alpelisib più fulvestrant per il trattamento di uomini o donne in post-menopausa con carcinoma mammario avanzato HR+/HER2-, che avevano già fatto una precedente linea di terapia endocrina.
I ricercatori hanno assegnato i partecipanti in parti uguali al trattamento con fulvestrant (500 mg ogni 28 giorni, più il giorno 15 del primo ciclo) più alpelisib 300 mg al giorno o un placebo.

L’endpoint primario era la PFS valutata dagli sperimentatori tra i pazienti con PIK3CA mutato; tuttavia, è stata valutata la PFS anche nella coorte dei pazienti con PIK3CA non mutato, come prova di concetto. Inoltre, sono stati analizzati la sicurezza nell’intera popolazione studiata, la risposta del tumore e la PFS in alcuni sottogruppi prognostici chiave.
Lo studio ha coinvolto 572 pazienti, 341 dei quali con PIK3CA mutato, e il follow-up mediano è stato di 20 mesi.

Sopravvivenza senza progressione quasi raddoppiata
Nel sottogruppo di pazienti con PIK3CA mutato, i pazienti assegnati al trattamento con alpelisib più fulvestrant hanno raggiunto una PFS mediana significativamente più lunga rispetto a quelli trattati con il solo fulvestrant:11 mesi contro 5,7 mesi, con una riduzione del 35% del rischio di progressione del tumore o di decesso a favore di alpelisib (HR 0,65 IC 95% 0,5-0,85; P = 0,00065).

Tra i pazienti con PIK3CA mutato, il beneficio di PFS offerto da alpelisib si è riscontrato in tutti i sottogruppi analizzati, compresi quelli dei pazienti con metastasi epatiche/polmonari, con metastasi ossee, che avevano già fatto un precedente trattamento con inibitori delle CDK4/6, che avevano fatto una chemioterapia neoadiuvante o adiuvante, e indipendentemente dal sottotipo di mutazione di PIK3CA.

Sempre nella coorte con PIK3CA mutato, nei pazienti con malattia misurabile i tassi di risposta complessiva sono risultati del 36% nel braccio trattato con alpelisib contro 16% nel braccio di controllo (P = 0,0002).

Invece, non si è raggiunto l'endpoint secondario di miglioramento della PFS mediana nei pazienti senza PIK3CA mutato trattati con alpelisib (7,4 mesi contro 5,6 mesi; HR 0,85; IC al 95% 0,58-1,25).

Profilo di sicurezza e tollerabilità in linea con le previsioni
Il profilo di sicurezza è risultato in linea con quanto atteso e la maggior parte degli eventi avversi è stata di grado 1/2, ha riferito Andrè.
Gli eventi avversi di qualsiasi grado più frequenti sono stati l’iperglicemia (64% con alpelisib più fulvestrant contro 10% con il solo fulvestrant), diarrea (rispettivamente 58% contro 16%), nausea (45% contro 22%), diminuzione dell'appetito (36% contro 10%) e rash (36% contro 6%).

Nel braccio trattato con alpelisib si è osservata anche un’incidenza molto superiore di iperglicemia di grado 3 o 4 (37% contro < 1%) e rash (10% contro < 1%).
L’iperglicemia e il rash, ha detto l’autore, sono stati gestiti modificando la dose e con trattamenti concomitanti specificati dal protocollo.

Inoltre, i pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi sono stati il 5% nel braccio assegnato al trattamento sperimentale contro l’1% nel braccio di controllo.

Follow-up da proseguire
«Alpelisib è il primo inibitore della PI3K a dare risultati statisticamente significativi nel carcinoma mammario ed è una potenziale nuova opzione terapeutica per i pazienti con carcinoma mammario avanzato HR+/HER2- con mutazioni di PI3KCA, progredito dopo una precedente terapia endocrina associata o meno a inibitori delle CDK4/6» ha affermato l’oncologo.
«Il follow-up è breve, quindi non possiamo dire se vi sia un beneficio di sopravvivenza a lungo termine, ma alpelisib ha aumentato la sopravvivenza libera da progressione e si spera che questo si tradurrà in un miglioramento dell’outcome».

André F, Ciruelos EM, Rubovszky G, et al. Alpelisib (ALP) + fulvestrant (FUL) for advanced breast cancer (ABC): results of the phase 3 SOLAR-1 trial. ESMO 2018; abstract LBA3
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