Cancro al seno avanzato positivo ai recettori ormonali, bene in fase III chidamide, inibitore HDAC. #ESMO2018

La ricerca e lo sviluppo della terapia epigenetica con inibitori della deacetilasi istonica (HDAC) per il carcinoma mammario avanzato positivo ai recettori ormonali meritano di essere proseguite. Lo suggerisce uno studio di fase III presentato a Monaco di Baviera, durante il recente congresso dell'European Society of Medical Oncology (ESMO).

La ricerca e lo sviluppo della terapia epigenetica con inibitori della deacetilasi istonica (HDAC) per il carcinoma mammario avanzato positivo ai recettori ormonali meritano di essere proseguite. Lo suggerisce uno studio di fase III presentato a Monaco di Baviera, durante il recente congresso dell'European Society of Medical Oncology (ESMO).

Le terapie endocrine rappresentano il fondamento del trattamento in pazienti con carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali. Tuttavia, la resistenza alla terapia endocrina è frequente, con conseguente progressione della malattia o comparsa di recidiva.

Il meccanismo d’azione e lo stato dell’arte
Gli inibitori HDAC costituiscono un tipo specifico di terapia epigenetica, nel senso che sono in grado di attivare o disattivare i geni senza cambiare la sequenza del DNA sottostante. La modificazione del DNA e degli istoni (proteine basiche che costituiscono la componente strutturale della cromatina) costituisce il può comune metodo epigenetico di controllo genico e, in questo processo, un ruolo chiave è svolto dalla HDAC.

Questi enzimi, infatti, svolgono la funzione di stringere i legami fra istoni e DNA, inibendo così la trascrizione. Nelle cellule maligne l’inibizione della HDAC determina l’apoptosi, ossia la morte cellulare programmata.

In precedenza, gli inibitori HDAC hanno dimostrato di invertire la resistenza alla terapia ormonale, ma finora nessuno studio randomizzato aveva dimostrato la superiorità di un inibitore HDAC rispetto ai trattamenti esistenti per il carcinoma mammario avanzato.

Miglioramento della PFS dovuto all’add-on al blocco endocrino
Questo studio di fase III ha fatto uso della chidamide, un inibitore HDAC sviluppato in Cina. I ricercatori, guidati da Zefei Jiang, direttore del dipartimento per la cura del cancro mammario, presso il 307° ospedale PLA di Pechino, hanno arruolato - da 22 centri in Cina - 365 donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato HER2-negativo e positivo ai recettori ormonali.

Le pazienti avevano persistito sulla precedente terapia endocrina (tamoxifene e/o un inibitore dell'aromatasi non steroideo). In questo studio, sono state assegnate in modo randomizzato in rapporto 2:1 a ricevere chidamide 30 mg due volte a settimana più terapia endocrina con exemestane 25 mg al giorno (inibitore steroideo dell'aromatasi) oppure placebo più exemestane.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 7,4 mesi con chidamide più exemestane e 3,8 mesi con placebo più exemestane (HR per progressione della malattia o morte 0,755, IC al 95% 0,582-0,978, p = 0,0336).

«Questo è il primo studio di fase III che dimostra come un inibitore HDAC più un blocco endocrino migliori la PFS rispetto al blocco endocrino da solo in pazienti con carcinoma mammario avanzato positivo ai recettori ormonali che hanno progredito dopo una precedente terapia endocrina» ha dichiarato il professor Jiang.

Il profilo di sicurezza e tollerabilità
Eventi avversi gravi si sono verificati in 51 (20,9%) pazienti nel gruppo chidamide e in sette (5,8%) nel gruppo placebo. Questi includevano livelli ematici ridotti di neutrofili (50,8% vs 2,5%), piastrine (27,5% vs 2,5%) e leucociti (18,8% contro 2,5%) rispettivamente nei gruppi chidamide e placebo. Non ci sono stati decessi dovuti alla chidamide.

La qualità della vita con il farmaco non è stata misurata nello studio, ma «il regime di trattamento è stato generalmente ben tollerato e le tossicità erano simili a quelle precedentemente osservate con la chidamide in monoterapia. Gli eventi avversi più comuni sono stati i disturbi ematologici che erano per lo più asintomatici e gestibili» ha affermato Jiang.

L’apertura di nuove vie di ricerca e sviluppo
Commentando lo studio, Suzette Delaloge, direttore del Gruppo cancro mammario dell’Institut Gustave Roussy di Parigi, ha dichiarato che questo è il primo studio randomizzato di fase III a raggiungere un risultato positivo con un inibitore dell’HDAC nel carcinoma mammario avanzato.

«Ciò suggerisce che ci può essere qualche speranza per questo tipo di farmaco in questa popolazione di pazienti, dal momento che fino ad ora gli unici risultati positivi si sono ottenuti nel carcinoma mammario in stadio più precoce» ha aggiunto. Questi risultati dovrebbero stimolare ulteriori ricerche sugli inibitori HDAC in pazienti con carcinoma mammario avanzato, ha quindi ribadito Delaloge.

In particolare, ha specificato che «sono necessari studi nelle popolazioni occidentali confrontando un inibitore HDAC con lo standard di cura, che è la combinazione della terapia endocrina più un inibitore mTOR (everolimus) o la combinazione di una terapia endocrina più un inibitore CDK4/6».

La mTOR è una protein-chinasi che fosforila la serina e la treonina regolando crescita, proliferazione, motilità e sopravvivenza delle cellule, sintesi proteica e trascrizione. Il CDK4/6 è un gene che codifica per la subunità di un complesso proteinchinasico importante per la progressione della fase G1 del ciclo cellulare. Mutazioni di questo gene e delle proteine correlate sono risultate associate alla tumorigenesi di svariati tipi di cancro.

Oltre a quello presentato all’ESMO 2018, due studi di fase III attualmente in corso stanno confrontando exemestane più entinostat, inibitore HDAC, rispetto a exemestane più placebo. Uno si sta svolgendo negli Stati Uniti e si prevede sia completato nel 2021 mentre l'altro è in corso in Cina e si concluderà nel 2020.

Arturo Zenorini

Z. Jiang, et al. Phase III trial of chidamide, a subtype-selective histone deacetylase (HDAC) inhibitor, in combination with exemestane in patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer. ESMO 2018; abstract 283O_PR
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