Cancro al seno HR+/HER2- avanzato, palbociclib allunga la vita nelle donne gią trattate. #ESMO18

Il trattamento con la combinazione dell'inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti 4 e 6 (CDK4/6) palbociclib permette di ottenere un miglioramento clinicamente significativo della sopravvivenza globale (OS) nelle pazienti con carcinoma mammario avanzato con recettori ormonali positivi (HR+) e negativo per il recettore del fattore di crescita epidermico (HER2-), recidivato o progredito durante o dopo un precedente trattamento con la terapia ormonale. Lo dimostrano i risultati dell'analisi finale dello studio multicentrico di fase 3 PALOMA-3, presentati al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), a Monaco di Baviera e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

Il trattamento con la combinazione dell’inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti 4 e 6 (CDK4/6) palbociclib permette di ottenere un miglioramento clinicamente significativo della sopravvivenza globale (OS) nelle pazienti con carcinoma mammario avanzato con recettori ormonali positivi (HR+) e negativo per il recettore del fattore di crescita epidermico (HER2-), recidivato o progredito durante o dopo un precedente trattamento con la terapia ormonale. Lo dimostrano i risultati dell'analisi finale dello studio multicentrico di fase 3 PALOMA-3, presentati al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), a Monaco di Baviera e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

Miglioramento dell’OS di 10 mesi nelle pazienti sensibili alla precedente terapia endocrina
Con la combinazione si è raggiunto un miglioramento dell’OS di 10 mesi, statisticamente significativo, nelle donne che erano risultate sensibili alla precedente terapia endocrina. «È un risultato che non si era mai visto prima, soprattutto in questo gruppo di pazienti» ha detto ai nostri microfoni Massimo Cristofanilli, del Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University di Chicago.

Con un follow-up mediano di 44,8 mesi, nella popolazione intent-to-treat (ITT), la combinazione palbociclib/fulvestrant ha migliorato l’OS mediana di 6,9 mesi rispetto a fulvestrant più un placebo, ha detto il professore. L’OS mediana, infatti, è risultata rispettivamente di 34,9 mesi contro 28 mesi (HR 0,81; IC al 95% 0,64-1,03; P = 0,043).

«Questi risultati confermano che la combinazione palbociclib/fulvestrant rappresenta ora uno standard of care nelle pazienti con carcinoma mammario avanzato HR+/HER2- già trattate in precedenza» ha dichiarato Cristofanilli.

Lo studio PALOMA-3
La maggior parte delle pazienti con carcinoma mammario HR+ col tempo diventa resistente alle terapie ormonali e l'inibizione delle CDK4/6 è stata identificata come strategia per superare o ritardare la comparsa di resistenza alla terapia ormonale nel carcinoma mammario HR+/HER2- avanzato.
PALOMA-3 è uno studio controllato, randomizzato e in doppio cieco che ha coinvolto 521 pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- avanzato, nelle quali la malattia aveva progredito durante o dopo la terapia endocrina. Le partecipanti sono state assegnate in rapporto 2:1 al trattamento standard con fulvestrant 500 mg più palbociclib 125 mg al giorno ogni 3 settimane o un placebo.

Miglioramento della PFS con palbociclib
Un’analisi precedente dello studio, pubblicata su The Lancet Oncology, ha dimostrato che la combinazione palbociclib/fulvestrant migliora in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al solo fulvestrant: 9,5 mesi contro 4,6 mesi (HR 0,46; IC al 95% 0,36-0,59; P < 0,0001). Questo risultato è stato alla base dell’approvazione concessa nel 2016 prima dalla Food and Drug Administration e poi dalla European Medicines Agency a palbociclib in combinazione con fulvestrant per il trattamento delle donne con carcinoma mammario HR+/HER2- avanzato o metastatico, in progressione dopo la terapia endocrina.

Tuttavia, nel giugno 2018 il produttore di palbociclib (Pfizer) ha reso noto che la combinazione non ha migliorato l’OS (che era un endpoint secondario) nelle pazienti dello studio PALOMA-3 con carcinoma mammario HR+/HER2- metastatico progredito dopo la terapia endocrina.

Cristofanilli ha spiegato che i risultati di OS della prima analisi riportata non avevano raggiunto la significatività statistica. «Tuttavia, quando abbiamo iniziato ad analizzare i diversi fattori di stratificazione, probabilmente ne abbiamo indentificato una delle ragioni» ha detto l’autore.
Sensibilità diverse alla precedente terapia endocrina

«Lo studio non aveva una potenza statistica sufficiente per l’OS. In più, le pazienti non erano omogenee, nel senso che avevano diverse sensibilità alle terapie ormonali, e sebbene il disegno non permettesse il crossover, il 15% del campione è stato poi trattato con un inibitore delle CDK4/6. Anche se avevamo un certo controllo della terapia post-progressione, non avevamo un controllo pieno di quando usare gli inibitori delle CDK4/6 una volta che la malattia progrediva» ha aggiunto Cristofanilli.

Nell’analisi presentata al congresso ESMO, la PFS mediana aggiornata è risultata di 11,2 mesi nel braccio trattato con palbociclib più fulvestrant contro 4,6 mesi nel braccio di controllo (HR 0,50; IC al 95% 0,40–0,62; P < 0,000001).

I risultati sono stati stratificati in base alla sensibilità o meno alla terapia endocrina. Nelle pazienti che si erano dimostrate sensibili alla precedente terapia endocrina, l’OS mediana è risultata di 39,7 mesi nel gruppo trattato con palbociclib contro 29,7 mesi nel gruppo di controllo (HR 0,72; IC al 95% 0,55-0,94; P = 0,0081). Nelle pazienti risultate non sensibili alla precedente terapia endocrina, invece, l’OS mediana è risultata rispettivamente pari a 20,2 mesi contro 26,2 mesi (HR 1,14; IC al 95% 0,71-1,84; P = .0,2969).

Beneficio di OS ancora maggiore nelle donne senza malattia viscerale
Inoltre, si è osservato un miglioramento significativo dell’OS mediana, di 11,5 mesi nelle pazienti senza malattia viscerale: 46,9 mesi con palbociclib/fulvestrant contro 35,4 mesi con il solo fulvestrant (HR 0,69; IC al 95% 0,46-1,04).

Il trattamento con fulvestrant non ha interferito né con il tipo di trattamento standard seguito dopo la progressione della malattia né con la sua efficacia.
Infine, prolungando il follow-up non sono emersi nuovi segnali di sicurezza.

Guadagno di OS simile al guadagno di PFS
«È importante sottolineare che questo è il primo studio che dimostra che nell'intera popolazione il guadagno assoluto di sopravvivenza è simile al guadagno assoluto di sopravvivenza libera da progressione. Inoltre, questo prolungamento della sopravvivenza è di grande entità nelle donne in precedenza risultate sensibili alla terapia endocrina» ha detto Cristofanilli.

«Questo è molto importante per le pazienti, in quanto dimostra che il miglioramento della PFS osservato negli studi precedenti può avere un impatto positivo sull’OS, fine ultimo del trattamento, migliorando quindi le possibilità di sopravvivenza a lungo termine nonostante la malattia avanzata» ha aggiunto l’autore.

«Questi dati erano molto attesi, poiché il beneficio clinico ottenibile con gli inibitori della CDK 4/6 si era già dimostrato incontestabile, ma c’era da capire se il vantaggio di PFS si traducesse in vantaggio anche di OS, e questo studio randomizzato di fase 3 mostra per la prima volta un miglioramento dell’OS con un inibitore delle CDK4/6 nel setting metastatico per il cancro al seno HR+/HER2-» ha commentato come portavoce dell’ESMO Carmen Criscitiello, dell’Istituto europeo di oncologia di Milano.

Vantaggio di OS da confermare con ulteriori studi
Tuttavia, ha rilevato l’oncologa, «lo studio non aveva una potenza sufficiente per l’OS, quindi i dati andrebbero interpretati con cautela. Sebbene i risultati suggeriscano fortemente che il beneficio di PFS possa tradursi in un beneficio di OS, i prossimi studi sugli inibitori delle CDK4/6 contribuiranno a confermare la stima del beneficio di OS osservato in questo studio».

Sulla stessa linea il commento di un altro esperto dell’ESMO, Matteo Lambertini, attualmente all'Institut Jules Bordet di Bruxelles. «La raccolta di dati maturi sull’OS con un follow-up prolungato negli studi randomizzati sulla combinazione di terapia endocrina e inibitori delle CDK4/6 è fondamentale per avere una visione più chiara del vantaggio offerto da questi agenti costosi. I dati limitati di OS che abbiamo avuto finora da questi trial sono ora supportati dai risultati aggiornati dello studio PALOMA-3, che suggeriscono fortemente che questo trattamento dovrebbe diventare ampiamente disponibile per le donne con malattia avanzata HR+/HER2» ha affermato l’oncologo.

Prospettive per il futuro
«Ora servono ulteriori studi per comprendere meglio come ottimizzare la sequenza delle opzioni terapeutiche disponibili in questo setting e identificare le pazienti che possono beneficiare della sola terapia endocrina» ha concluso Lambertini.

Guardando al futuro, Cristofanilli ha affermato che «l'impatto significativo degli inibitori delle CDK4/6 sulla sopravvivenza libera da malattia e globale nella malattia metastatica ci porta ad essere entusiasti delle potenzialità di questa classe di agenti per il trattamento anche del carcinoma mammario in stadio iniziale, nel quale l’obiettivo è migliorare le percentuali di guarigione». Su questo fronte, sono in corso due ampi studi randomizzati: PENELOPE-B e PALLAS, nei quali si sta valutando il trattamento adiuvante con palbociclib in pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale.

N.C. Turner, et al. Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. New Engl J Med. 2018; doi: 10.1056/NEJMoa1810527