Cancro al seno iniziale HR+, acido zoledronico migliora la sopravvivenza senza malattia nelle donne in pre-menopausa. #ESMO18

Il trattamento adiuvante con un farmaco per l'osteoporosi, l'acido zoledronico, pi¨ la terapia ormonale con l'inibitore dell'aromatasi letrozolo, aumenta in modo significativo la sopravvivenza libera da malattia (DFS) rispetto al tamoxifene nelle donne in pre-menopausa che hanno un carcinoma mammario in stadio iniziale, con recettori ormonali (degli estrogeni e del progesterone) positivi (HR+). A dimostrarlo sono i risultati di uno studio tutto italiano di fase 3, lo studio HOBOE-2.

Il trattamento adiuvante con un farmaco per l’osteoporosi, l’acido zoledronico, più la terapia ormonale con l’inibitore dell'aromatasi letrozolo, aumenta in modo significativo la sopravvivenza libera da malattia (DFS) rispetto al tamoxifene nelle donne in pre-menopausa che hanno un carcinoma mammario in stadio iniziale, con recettori ormonali (degli estrogeni e del progesterone) positivi (HR+).

A dimostrarlo sono i risultati di uno studio tutto italiano di fase 3, lo studio HOBOE-2, appena presentato a Monaco di Baviera al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO).

Primo studio a testare bisfosfonato più inibitore dell’aromatasi nelle donne in pre-menopausa
Lo studio HOBOE-2 è il primo a valutare questa specifica combinazione di farmaci nel carcinoma mammario pre-menopausale e i suoi risultati vanno ad aggiungersi a osservazioni precedenti sul trattamento con acido zoledronico e anastrozolo in donne in pre-menopausa sottoposte a soppressione ovarica.

«Inizialmente, lo studio era stato disegnato per valutare come endpoint primario l’effetto dell’acido zoledronico sull’osso; nel frattempo però, alcuni studi hanno dimostrato che questo bisfosfonato associato alla terapia ormonale era in grado di ridurre le recidive e la mortalità legata al tumore nelle pazienti con carcinoma mammario HR+ in post-menopausa» ha spiegato ai nostri microfoni Matteo Lombardini, attualmente all’Institut Jules Bordet di Bruxelles.

«Dal momento che il beneficio dell’acido zoledronico su questo fronte nelle donne in pre-menopausa non era così chiaro, gli autori hanno modificato il protocollo, in modo da valutare l’effetto del bisfosfonato sulla sopravvivenza libera da malattia anche in questa popolazione di pazienti» ha aggiunto l’oncologo.

L'acido zoledronico è un bisfosfonato che riduce il turnover osseo ed è attualmente indicato per il trattamento e la prevenzione dell'osteoporosi e il trattamento delle metastasi ossee nei pazienti oncologici. A differenza del tamoxifene, che blocca il legame dell'estradiolo al recettore degli estrogeni, il letrozolo è un inibitore dell'aromatasi che riduce drasticamente i livelli di estradiolo, ma finora non era stato mai testato nelle donne con carcinoma mammario in pre-menopausa.

Il disegno dello studio
Lo studio HOBOE-2, coordinato da Francesco Perrone, dell’Unità Sperimentazioni Cliniche dell’Istituto Nazionale Tumori IRCCS “Fondazione G. Pascale” di Napoli, ha coinvolto 1065 pazienti alle quali era stato diagnosticato un carcinoma mammario HR+ in stadio inziale e che avevano avuto l’ultima mestruazione entro un anno dalla randomizzazione.

Le partecipanti sono state sottoposte a soppressione ovarica con triptorelina (un agonista dell'ormone di rilascio della gonadotropina) alla dose di 3,75 mg ogni 4 settimane per 5 anni fino all'età di 55 anni per sopprimere la funzione ovarica e quasi i due terzi (il 63%) avevano fatto la chemioterapia neoadiuvante o adiuvante prima o dopo l’intervento e prima della randomizzazione.

Inoltre, sono state assegnate in rapporto 1:1:1 al trattamento con tamoxifene (20 mg/die) oppure letrozolo (2,5 mg/die) o la combinazione di acido zoledronico (4 mg ev ogni 6 mesi) più letrozolo (2,5 mg/die) per 5 anni.

L’endpoint primario era la DFS (sopravvivenza senza recidive locoregionali o a distanza, secondi tumori invasivi al seno o in altra sede e decesso non dovuto al cancro al seno) a 5 anni, nella popolazione intention-to-treat.

Lo studio è stato sospeso all'inizio di maggio 2018, dopo un follow-up mediano di 65 mesi, quando il comitato di monitoraggio indipendente ha raccomandato di fare l’analisi finale dei dati, indipendentemente dal numero di eventi.

Rischio di recidiva e morte quasi dimezzato con acido zoledronico più letrozolo rispetto al tamoxifene
«I risultati sono molto interessanti. Il braccio trattato con il bisfosfonato più l’inibitore dell’aromatasi, in aggiunta alla soppressione ovarica, è quello che ha ottenuto il maggior beneficio in termini di sopravvivenza libera da malattia» ha detto Lambertini.

Infatti, ci sono stati 32 casi di recidive o di secondi tumori mammari o non mammari o decessi nelle pazienti trattate con acido zoledronico più letrozolo, 58 eventi in quelle trattate con tamoxifene e 44 eventi in quelle trattate con il solo letrozolo. La probabilità di DFS a 5 anni è risultata rispettivamente del 93%, 85% e 93% (P = 0,008).

La DFS è risultata significativamente superiore nel braccio trattato con acido zoledronico più letrozolo rispetto a quello trattato con tamoxifene, con un vantaggio assoluto dell'8% nella DFS a 5 anni. Le pazienti trattate con la combinazione del bisfosfonato più l’inibitore dell’aromatasi hanno ottenuto una riduzione quasi del 50%del rischio di recidiva del tumore al seno o decesso non dovuto al tumore rispetto alle pazienti trattate con tamoxifene (HR 0,52; IC al 95% 0,34-0,80; P = 0,003).

Il miglioramento della DFS con la combinazione di acido zoledronico e letrozolo rispetto al tamoxifene è stato riscontrato in tutti i sottogruppi di pazienti, tranne il piccolo sottogruppo di donne con tumori che sovraesprimevano il recettore HER2, nel quale tamoxifene ha mostrato di offrire maggiori benefici (P = 0,002).

Le analisi, invece, non hanno evidenziato una differenza statisticamente significativa nella DFS fra il gruppo trattato con il solo letrozolo e quello trattato con tamoxifene (HR 0,72; IC al 95% 0,48-1,07; P = 0,06) e il gruppo trattato con la combinazione e quello trattato con il solo letrozolo (HR 0,70; IC al 95% 0,44-1,12; P = 0,22).

La combinazione aggiunge tossicità
Come previsto, gli effetti collaterali sono stati più frequenti nelle pazienti trattate con la combinazione dei due farmaci. Gli effetti avversi di grado 3-4 hanno avuto un’incidenza del 9% nel braccio trattato con acido zoledronico più letrozolo, 4% nel braccio trattato con tamoxifene e 7% nel braccio trattato con il solo letrozolo.

Fra le donne trattate con la combinazione, quasi una su cinque - il 17% - ha interrotto il trattamento prima dei 5 anni a causa di tossicità o altri motivi che l’hanno indotta a rifiutarlo contro il 7% di quelle trattate con il tamoxifene e il 7% di quelle trattate con il solo letrozolo. Tra gli effetti collaterali più temuti associati ai farmaci in studio, ci sono stati quattro casi di osteonecrosi della mascella nel braccio trattato con i due farmaci combinati.

Possibile miglioramento della prognosi associando acido-zoledronico e letrozolo
«HOBOE-2 offre una solida base all'ipotesi che il trattamento combinato con un inibitore dell'aromatasi e un bisfosfonato più triptorelina possa migliorare la prognosi delle pazienti in pre-menopausa con carcinoma mammario HR-positivo» ha dichiarato Perrone.

«Abbiamo dimostrato in precedenza che, in combinazione con triptorelina, il letrozolo sopprime i livelli di estradiolo molto più del tamoxifene nelle pazienti in pre-menopausa. E sappiamo che abbassare i livelli di estradiolo significa ‘tagliare i rifornimenti’ al cancro al seno ormono-dipendente» ha proseguito l’oncologo.

Per quanto riguarda l'acido zoledronico, «la nostra ipotesi è che il farmaco modifichi il microambiente osseo, che è la nicchia nella quale le micrometastasi del cancro al seno rimangono in uno stato di dormienza, potenzialmente per molti anni. Le modificazioni del microambiente potrebbero essere letali per le cellule tumorali isolate, riducendo il rischio di metastasi a distanza nel tempo» ha spiegato lo specialista, che ha poi aggiunto che i due meccanismi siano parzialmente indipendenti e, quindi, potrebbero sommarsi dando un beneficio aggiuntivo.

Combinazione acido zoledronico-letrozolo conveniente, ma occorre lavorare sull’aderenza
Quanto al potenziale impatto sulla pratica clinica, Perrone ha suggerito che se l’entità del beneficio riscontrata nello studio HOBOE sarà confermata da un follow-up più lungo, la combinazione acido zoledronico più letrozolo potrebbe rivelarsi un trattamento altamente conveniente per le donne in pre-menopausa con carcinoma mammario HR+. Infatti, l'acido zoledronico e il letrozolo sono entrambi farmaci molto economici, che quindi potrebbero essere ampiamente utilizzati.

«Questo studio va ad aggiungersi ad altri in cui si è valutata l’efficacia di diversi tipi di terapie ormonali nelle donne in pre-menopausa con carcinoma mammario e malattia luminale, in particolare lo studio SOFT and TEXT, da poco pubblicato sul New England Journal of Medicine, e conferma che l’inibitore dell’aromatasi più la soppressione ovarica è più efficace del tamoxifene più la soppressione ovarica, ma la novità importante che emerge da HOBOE-2 è che l’aggiunta dell’acido zoledronico all’inibitore dell’aromatasi offre un beneficio in più significativo» ha osservato Lambertini.

«Nei prossimi anni bisognerà studiare attivamente come migliorare l’aderenza delle pazienti al trattamento, perché si sa che le terapie con farmaci come gli inibitori dell’aromatasi e i bisfosfonati sono associate a una depressione estrogenica molto forte e quindi a una serie di effetti collaterali importanti, specie nelle pazienti giovani» ha aggiunto l’oncologo.
Profilo rischio-beneficio dell’associazione bisfosfonato-inibitore dell’aromatasi accettabiole nelle donne ad alto rischio

«Questi risultati vanno ad aggiungersi alle informazioni già esistenti a supporto dell’utilità della somministrazione di un trattamento più intensivo con un inibitore dell'aromatasi e un bisfosfonato nelle donne ad alto rischio di recidiva, sia perché sono intaccati i linfonodi sia perché hanno tumori di alto grado o di grosse dimensioni» ha commentato Robert Coleman, professore emerito di Oncologia medica dell’Università di Sheffield, nel Regno Unito.

«Entrambi i trattamenti aggiungono tossicità rispetto al tamoxifene e quindi sarebbe meglio limitarli alle donne a rischio intermedio o elevato di recidiva, nelle quali è probabile che il rapporto rischio-beneficio del trattamento sia accettabile» ha osservato l’esperto.

Coleman ha anche rimarcato che lo studio era sottodimensionato, con un numero di eventi insufficienti per la sicurezza statistica dei risultati e ha aggiunto che non è conclusivo, ma fornisce nuove informazioni su questi due approcci terapeutici e contribuirà alla metanalisi che sta conducendo l’Early Breast Cancer Trialists’ Cooperative Group (EBCTCG).

L’oncologo, tuttavia, ha anche detto di ritenere piuttosto improbabile che si facciano ulteriori studi con inibitori dell’aromatasi e bisfosfonati poiché l'attenzione dei ricercatori è ora concentrata sull'aggiunta di altri trattamenti mirati, come gli inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti, sui quali al congresso sono stati infatti presentati svariati lavori.

F. Perrone, et al. The HOBOE-2 multicenter randomised phase 3 trial in premenopausal patients with hormone-receptor positive early breast cancer comparing triptorelin plus either tamoxifen or letrozole or letrozole + zoledronic acid. ESMO 2018; abstract LBA14_PR
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