Il nuovo anticancro sperimentale palbociclib, in combinazione con letrozolo, ha raddoppiato la sopravvivenza senza progressione rispetto al solo letrozolo  in donne in post menopausa con carcinoma della mammella ER positivo e HER2 negativo, localmente avanzato o metastatico.

I dati dello studio, un trial di fase II denominato PALOMA-1, sono stati presentati in occasione del congresso annuale dell’American Association for Cancer Research (AACR) di San Diego.

Le donne tratte con i due farmaci hanno avuto una sopravvivenza senza progressione (PFS) di 20,2 mesi vs i 10,2 mesi delle donne trattate con il solo letrozolo (p=0.0004). Questo era l’end point principale dello studio.

Una valutazione iniziale della sopravvivenza globale (un end point secondario) ha evidenziato un dato di 37,5 mesi per le donne trattate con i due farmaci vs 33,3 mesi per il gruppo trattato con il solo letrozolo. La differenza di 4,2 mesi non è però risultata statisticamente significativa (HR = 0,813, 95% CI: 0,492, 1,345).

Questo dato, anche tenuto conto della differenza numerica a favore di palpociclib, non viene ritenuto negativo sia per il numero ridotto di donne arruolate nel trial, sia perché le curve di sopravvivenza stanno divergendo in maniera chiara e basterà aspettare un po’ di tempo perchè sia raggiunta la significatività. Il protocollo prevede infatti valutazione successive della OS. Finora sono decedute 61 donne sulle 165 arruolate nel trial. Il tempo dirà chiaramente l’effetto del farmaco sulla sopravvivenza.

Sulla base dei risultati preliminari dello studio, nell’aprile del 2013 l’Fda aveva concesso palbociclib la denominazione di  Breakthrough Therapy per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario.

I dati comunicati oggi sono certamente molto positivi, dieci mesi di PFS in più sono proprio tanti. Però, l’entusiasmo sul farmaco si è leggermente smorzato, sia per il dato sulla sopravvivenza, che si sperava fosse significativo, sia perché i dati a interim del trial, che portarono all’ottenimento della designazione di Breakthrough Therapy erano stati ancora più favorevoli al farmaco di Pfizer (26,1 mesi di PFS verso 7,5 mesi nei controlli).

Adesso bisognerà vedere se l'azienda americana potrà depositare all’Fda il dossier registrativo sulla base di questi soli dati al fine di ottenere un’approvazione accelerata, oppure si renderà necessario uno studio di fase III per chiederne l’approvazione. Una differenza stimabile in un paio di anni, che per lo sviluppo di un farmaco sono molti e che avrebbero anche importanti riflessi economici. Su questo aspetto vedremo domani la borsa come reagirà. (ha poi perso quasi il 3%, Ndr).

Nel 2008 l’Fda concesse l’accelerated approval ad Avastin sulla base di uno studio che aveva dimostrato 5,5 mesi di PFS in più con il farmaco anti VEGF. Poi, nel 2011, in Usa (non in Europa) l’indicazione venne revocata quando si scopri che il dato sulla sopravvivenza non era positivo. Bisognerà vedere, se, sulla scorta di tale esperienza, l’Fda adesso si è fatta più prudente oppure se prevvarrà la volontà di dare alle pazienti con questo tipo di tumore della mammella una chance di cura in più.

Come agisce palpociclib
Palbociclib è un inibitore selettivo delle CDK 4 e 6, attivo per via orale. CDK 4 e CDK 6 sono due chinasi strettamente correlate che regolano il ciclo cellulare, permettendo il passaggio delle cellule tumorali dalla fase G1 alla fase S, passo necessario per la replicazione del DNA e la divisione cellulare. L’inibizione di CDK 4 e CDK 6 ha già dimostrato di impedire la disattivazione della proteina di suscettibilità al retinoblastoma, un oncosoppressore, e di interferire con la progressione delle cellule tumorali. Negli studi preclinici, inoltre, questo agente ha dimostrato di essere un inibitore della crescita cellulare e un soppressore della replicazione del DNA, impedendo alle cellule di entrare in fase S.

Dati sullo studio PALOMA-1 e sullo sviluppo clinico del farmaco
PALOMA-1 è un trial di fase II disegnato per valutare la sicurezza e l’efficacia di 125 mg/die di palbociclib somministrato per cicli di trattamento ripetuti della durata di 3-4 settimane, in combinazione con letrozolo, rispetto al solo letrozolo alla dose da 2,5 mg/die.
Lo studio è stato condotto su 165  donne in post menopausa con carcinoma della mammella ER positivo e HER2 negativo localmente avanzato o metastatico provenienti da 101 centri a livello mondiale.

Pfizer ha iniziato due studi di fase III condotti sul farmaco in pazienti con tumore al seno avanzato o metastatico. PALOMA-2 è un trial randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, disegnato per valutare l’efficacia della combinazione del farmaco più letrozolo, rispetto al solo letrozolo come trattamento di prima linea. PALOMA-3 è un trial randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, disegnato per valutare l’efficacia del farmaco in combinazione a fulvestrant, rispetto a quest’ultimo in monoterapia in donne con carcinoma della mammella metastatico ER positivo e HER2 negativo che non avevano risposto alla precedente terapia endocrina.

Altri studi di fase III stanno attualmente arruolando pazienti con tumore al seno avanzato/metastatico o di stadio precoce. PENOLOPE-B è un trial randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, disegnato per valutare l’efficacia del farmaco in combinazione con la terapia endocrina standard, rispetto a quest’ultima più placebo in donne con carcinoma della mammella ER positivo e HER2 negativo di stadio precoce, con un rischio elevato di ricadute dopo la chirurgia e la chemioterapia.

Il farmaco viene testato in diversi tipi di tumore, ma lo sviluppo è prioritario nel tumore della mammella ER positivo e in quello HER2 negativo, per i quali sono già disponibili i primi dati di fase II che verranno presentati al prossimo congresso ASCO, nel mese di giugno.

Protocollo dello studio PALOMA-1

Studio PALOMA-1