Cancro al seno triplo negativo, anti-PD-L1 aggiunto alla chemio neoadiuvante aumenta la risposta

L'aggiunta di un inibitore di PD-L1 alla chemioterapia neoadiuvante ha aumentato il tasso di risposta patologica completa (pCR) in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC), in particolare all'inizio dell'immunoterapia, nello studio GeparNuevo, un trial randomizzato di fase 2, di cui sono appena stati pubblicati i risultati clinici e relativi ai biomarcatori su Annals of Oncology.

L'aggiunta di un inibitore di PD-L1 alla chemioterapia neoadiuvante ha aumentato il tasso di risposta patologica completa (pCR) in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC), in particolare all'inizio dell'immunoterapia, nello studio GeparNuevo, un trial randomizzato di fase 2, di cui sono appena stati pubblicati i risultati clinici e relativi ai biomarcatori su Annals of Oncology.

I pazienti trattati con durvalumab in aggiunta alla chemio hanno mostrato un tasso di pCR del 53,4%, a fronte del 44,2% osservato in quelli trattati con un placebo più la chemio. Globalmente, la differenza non ha raggiunto la significatività statistica (OR 1,45; P = 0,224), tranne in un sottogruppo di pazienti che hanno iniziato l'anti-PD-L1 2 settimane prima della chemioterapia, nel quale le probabilità di raggiungere una pCR sono più che raddoppiate con durvalumab.

"Sulla base di questi risultati, un priming con durvalumab sembra essere giustificato per i prossimi studi” concludono gli autori, coordinati da Sibylle Loibl, MD, del German Breast Group. Secondo i ricercatori tedeschi, inoltre, questi dati supportano ulteriori indagini su durvalumab come trattamento per i pazienti con tumore triplo negativo in fase precoce, ma con carico tumorale più elevato, poiché nei tumori di piccole dimensioni la pCR spesso si ottiene già con la sola chemioterapia.

I risultati del trial vanno ad aggiungersi a quelli di uno studio precedente che ha evidenziato un miglioramento significativo della pCR con l'aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia nei pazienti con tumore triplo negativo di nuova diagnosi. I dati degli studi sulla terapia neoadiuvante e di altri studi completati e in corso permettono una migliore comprensione di come funzionano gli inibitori di PD-1/PD-L1 e di come tali informazioni possano essere applicate al cancro al seno, ha commentato Leisha Emens, dell'Hillman Cancer Center presso la University of Pittsburgh.

"Ora abbiamo un'indicazione approvata nel carcinoma mammario e penso che ciò rappresenti un vero passo avanti" ha detto l’esperta in un’intervista. "Abbiamo un biomarcatore che possiamo usare per selezionare i pazienti, quindi possiamo selezionare i pazienti che hanno maggiori probabilità di rispondere ed evitare di somministrare il farmaco a coloro che non hanno, invece, alcuna possibilità di farlo. Uno studio su atezolizumab e nab-paclitaxel non ha mostrato alcuna attività nei pazienti con tumori PD-L1-negativi e sono interessanti anche i primi dati per i pazienti HER2 positivi”.

"Penso che abbiamo imparato che l'uso di questi farmaci in una fase più precoce nel corso della malattia metastatica probabilmente è più efficace. Penso che abbiamo molto da imparare su come convertire i tumori ‘freddi’ in tumori ‘caldi’, e un certo numero di studi stanno valutando combinazioni per identificare un modo razionale per farlo. Dobbiamo pensare a come viene innescato il sistema immunitario e cosa dobbiamo fare per indurre le cellule T e far sì che un tumore risponda. Tutto sommato, penso che abbiamo fatto molti progressi", ha aggiunto la Emens.

Inizio lento
Rispetto ai successi già ottenuti in diversi altri tumori, la classe degli inibitori dei checkpoint immunitari ha avuto un inizio lento nel carcinoma mammario, poiché le risposte obiettive erano durature ma poco frequenti. Tuttavia, man mano che l'esperienza con questi agenti è aumentata e la comprensione del meccanismo d’azione e dei loro limiti è migliorata, è aumentato anche il successo clinico. Lo storico studio IMpassion130 ha dimostrato che l'aggiunta di atezolizumab a nab-paclitaxel è in grado di migliorare in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) nel tumore al seno triplo negativo metastatico.

All'inizio di quest'anno, l’Fda dato il suo via libera ad atezolizumab per il tumore al seno triplo negativo localmente avanzato o metastatico, PD-L1-positivo, primo inibitore di PD-1/PDL1 ad avere un'indicazione approvata per il carcinoma mammario.

Inoltre, prima dello studio su durvalumab, lo studio I-SPY 2 ha evidenziato che l'aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia ha portato a un tasso di pCR del 60% in pazienti con tumore triplo negativo, tre volte più alto rispetto a quello registrato nei pazienti trattati solo con la chemioterapia neoadiuvante (20%); nei pazienti con tumore positivo per i recettori ormonali ed HER2 negativo, il tasso di pCR è risultato del 34% nel braccio trattato con pembrolizumab e del 13% in quello trattato con la sola chemio.

L'immunogenicità preesistente del tumore al seno triplo negativo, dimostrata dalla presenza nello stroma di linfociti infiltranti il tumore (TIL), ha fornito il razionale biologico per la valutazione dell'immunoterapia in questo tipo di tumore. Inoltre, studi precedenti hanno dimostrato che gli inibitori del checkpoint immunitari migliorano la sopravvivenza in diversi tipi di tumore e i risultati di IMpassion130 hanno esteso il beneficio di sopravvivenza al cancro al seno triplo negativo metastatico PD-L1-positivo, spiegano la Loibl e i colleghi nell'introduzione del lavoro.

Lo studio GeparNuevo
Per lo studio GeparNuevo, i ricercatori tedeschi hanno arruolato pazienti con tumore triplo negativo di nuova diagnosi non metastatico. Tutti sono stati trattati con lo stesso regime di chemioterapia neoadiuvante - nab-paclitaxel seguito da epirubicina/ciclofosfamide ad alto dosaggio – e poi suddivisi in due gruppi, uno trattato con durvalumab e un altro con un placebo. Inizialmente, i pazienti hanno iniziato l'anti-PD-L1 o il placebo 2 settimane prima della chemioterapia (fase finestra). Gli autori hanno anche eseguito biopsie del tumorali, sulle quali hanno analizzati lo stato recettoriale, l’espressione di PD-L1, la presenza di TIL stromali e il marker della proliferazione Ki-67.

Il comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza ha deciso che il tempo medio di inizio effettivo della chemioterapia (47,7 giorni) era troppo lungo e il protocollo è stato quindi modificato per eliminare la fase finestra. Dei 174 pazienti arruolati, 117 erano entrati nello studio prima di quest’emendamento.

L'endpoint primario di efficacia era la pCR, definita come assenza di residui tumorali invasivi o non invasivi nella mammella o nei linfonodi ascellari (ypT0 ypN0). I pazienti con coinvolgimento nodale e che non sono erano stati sottoposti a dissezione linfonodale ascellare sono stati considerati senza pCR, indipendentemente dalla risposta tumorale nel seno o nei linfonodi.

L’età mediana del campione era di 49,5 anni, il 65% presentava malattia in stadio IIA, il 14% presentava livelli elevati di TIL stromali e l'87% era PD-L1 positivo.

Nel sottogruppo di pazienti arruolati mentre era attiva la fase finestra, il trattamento con durvalumab è risultato associato a un miglioramento statisticamente significativo del tasso di pCR (61% contro 41,4%; OR 2,22; IC al 95% 1,06-4,64; P = 0,035).

In entrambi i bracci, un'alta concentrazione di TIL stromali si è dimostrata associata a un tasso di pCR significativamente più elevato (P < 0,01).

Sul fronte della sicurezza, l'evento avverso immuno-correlato più comune nel braccio trattato con durvalumab è stato la disfunzione tiroidea di qualsiasi grado, che ha avuto un’incidenza del 47%.


S. Loibl, et al. A randomized phase II study investigating durvalumab in addition to an anthracycline taxane-based neoadjuvant therapy in early triple-negative breast cancer: clinical results and biomarker analysis of GeparNuevo study. Ann Oncol 2019;30:1279-88; https://doi.org/10.1093/annonc/mdz158