Cancro al seno triplo negativo, atezolizumab migliora la sopravvivenza nelle pazienti PD-L1 positive. #ESMO2018

Per la prima volta un farmaco immunoterapico mostra un chiaro beneficio nel cancro al seno e la cosa più importante è che questo vantaggio si ottiene nella forma più difficile da trattare, il cancro al seno triplo negativo, che non risponde alla terapia ormonale o ai farmaci anti-HER2. La bella notizia emerge dallo studio di fase III IMPassion130 presentato oggi a Monaco di Baviera al congresso annuale dell'ESMO.

Per la prima volta un farmaco immunoterapico mostra un chiaro beneficio nel tumore al seno e, ancor più importante, questo vantaggio si ottiene nella forma più difficile da trattare, il triplo negativo, che non risponde alla terapia ormonale o ai farmaci anti-HER2. La bella notizia arriva dallo studio multicentrico internazionale di fase 3 IMPassion130, presentato a Monaco di Baviera durante il congresso annuale della European Society for Medical Oncology (ESMO) e pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

Rischio di progressione o morte ridotto fino quasi al 40%
In questo studio, l’aggiunta dell’inibitore di PD-L1 atezolizumab alla chemioterapia di prima linea con nab-paclitaxel ha ridotto il rischio di progressione o decesso rispetto al solo nab-paclitaxel del 20% nell’intera popolazione analizzata, formata da pazienti con carcinoma mammario triplo negativo metastatico, e del 38% nel sottogruppo con tumore PD-L1 positivo.

«Atezolizumab in combinazione con nab-paclitaxel è il primo trattamento mirato a migliorare la sopravvivenza nel tumore al seno triplo negativo» ha affermato il primo autore dello studio Peter Schmid, del St. Bartholomew’s Breast Cancer Centre e della Queen Mary University di Londra. «È anche la prima immunoterapia a migliorare gli outcome in questo tumore e il maggior beneficio si è visto nei casi con tumori PD-L1 positivi».

«L’anti-PD-L1 aggiunto alla chemioterapia ha dimostrato di offrire un vantaggio non solo prolungando la durata del controllo della malattia, ma anche riducendo il rischio di morire a causa del tumore, per cui rappresenta un’opzione terapeutica innovativa per il cancro al seno triplo negativo» ha dichiarato a Pharmastar Michelino De Laurentiis, dell’Istituto Nazionale Tumori IRCCS "Fondazione G. Pascale", Napoli.

Proprio grazie ai risultati dello studio IMpassion130, la Food and Drug Administration ha appena concesso la priority review, che garantisce un iter regolatorio accelerato, ad atezolizumab in combinazione con nab-paclitaxel come trattamento iniziale per i pazienti con carcinoma mammario triplo negativo metastatico, PD-L1-positivo.

Il tumore al seno triplo negativo
Il carcinoma mammario triplo negativo è uno dei quattro sottotipi di tumore al seno ed è quello più aggressivo; non è il più comune (15-20% dei casi), ma colpisce più frequentemente pazienti in giovane età e pazienti con mutazioni di BRCA. Quando diventa metastatico, la sopravvivenza mediana è di 12-15 mesi.

Il termine “triplo negativo” significa che le cellule tumorali non presentano recettori per gli ormoni (estrogeni e progestinici) e non sovraesprimono il recettore HER2, ragion per cui il tumore non può essere trattato con i farmaci che hanno questi due tipi di bersaglio.

«Per il tumore HER2-positivo possiamo utilizzare i farmaci anti-HER2, come trastuzumab; per quelli con recettori ormonali positivi abbiamo i farmaci anti-ormonali e gli inibitori delle cicline; per il tumore triplo negativo, invece, a parte la chemioterapia fino ad oggi purtroppo non avevamo altri trattamenti specifici per questo sottotipo» ha spiegato ai nostri microfoni Lucia Del Mastro, dell’IRCCS AOU San Martino, Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, di Genova.
Tuttavia, ha sottolineato la professoressa, «lo studio IMpassion130 è un trial molto importante che cambierà la nostra pratica clinica, in quanto il vantaggio di sopravvivenza che si è osservato nel braccio trattato con atezolizumab più la chemioterapia è clinicamente molto importante».

Lo studio IMpassion 130
Lo studio IMpassion 130 è un trial randomizzato, controllato e in doppio cieco che ha coinvolto 902 pazienti con tumore al seno triplo negativo metastatico, non ancora trattati per la malattia metastatica e assegnati in parti uguali a una chemioterapia standard (nab paclitaxel (100 mg/m2 endovena nei giorni 1, 8 e 15 in un ciclo di 28 giorni) più l’inibitore di PD-L1 atezolizumab (840 mg endovena nei giorni 1, e 15 in un ciclo di 28 giorni) oppure un placebo. Il trattamento è stato somministrato fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità non sopportabili.

I due endpoint principali del trial erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nella popolazione intention-to-treat (ITT) e nei pazienti che avevano un’espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali almeno dell’1% (PD-L1-positivi, circa il 40%), e la sopravvivenza globale (OS) in tutti i pazienti e, solo in seconda battuta, nel sottogruppo PD-L1-positivo. Endpoint secondari erano, invece, la percentuale di risposta complessiva (ORR), la durata della risposta e la sicurezza.
Il follow up mediano è risultato di 12,9 mesi.

Miglioramento significativo della PFS con atezolizumab, specie nel sottogruppo PD-L1+
La combinazione atezolizumab più nab-paclitaxel ha migliorato in modo significativo rispetto al solo nab-paclitaxel la PFS nella popolazione ITT e soprattutto nel sottogruppo PD-L1-positivo.

Globalmente, la PFS è risultata di 7,2 mesi con la combinazione di immunoterapia più chemioterapia e 5,5 mesi con la sola chemioterapia (HR 0,80; IC al 95% 0,69-0,92; P = 0,0025), con una percentuale di PFS a 12 mesi rispettivamente del 24% contro 18%.

Il beneficio è apparso maggiore nella popolazione PD-L1-positiva, con una PFS rispettivamente di 7,5 mesi contro 5 mesi (HR 0,62; IC al 95%; P < 0,0001) e una PFS a 12 mesi rispettivamente del 29% contro 16%.

Miglioramento con atezolizumab anche degli endpoint secondari
Al momento dell’analisi dei dati, oltre la metà dei pazienti era ancora in vita, quindi è stata fatta solo una valutazione ad interim dell’OS, che ha comunque evidenziato un miglioramento clinicamente significativo nel braccio trattato con la combinazione.

Nel sottogruppo con tumori PD-L1 positivi, l’OS mediana è risultata, infatti, di 25,0 mesi nel braccio trattato con atezolizumab contro 15,5 mesi nel braccio trattato con la sola chemioterapia standard (HR 0,62; IC al 95% 0,45-0,86).

Nell’intera popolazione, l’OS mediana è stata di 21,3 mesi con la combinazione contro 17,6 mesi con la sola chemioterapia, con un’OS a 2 anni rispettivamente del 54% and 37%, una differenza statisticamente non significativa, probabilmente a causa del breve follow-up (HR 0,84; IC al 95% 0,69-1,02; P = 0,0840).
Anche la percentuale di pazienti che hanno risposto al trattamento (ORR) è stata maggiore con la combinazione rispetto alla sola chemioterapia, sia in tutti i pazienti (56% contro 46%) sia in quelli con tumori PD-L1 positivi (59% contro 43%).

Combinazione atezolizumab più chemioterapia ben tollerata
La combinazione di immunoterapia e chemioterapia è risultata ben tollerata, ha riferito Schmid. La maggior parte degli effetti collaterali è risultata legata alla chemioterapia e ha avuto una frequenza simile nei due gruppi di trattamento, anche se si è osservato un lieve aumento della nausea e della tosse nel gruppo trattato con atezolizumab.

Gli effetti collaterali legati all’immunoterapia sono stati rari, è il più comune è stato l'ipotiroidismo, che si è manifestato nel 17,3% dei pazienti trattati con la combinazione e nel 4,3% di quelli trattati con la sola chemioterapia.

Gli eventi avversi di grado 3/4 più comuni sono stati la neutropenia (8% con atezolizumab più nab-paclitaxel contro 8% con il solo nab-paclitaxel), diminuzione della conta dei neutrofili (rispettivamente 5% contro 3%), neuropatia periferica (6% contro 3%), affaticamento (4% contro 3%) e anemia (3% in entrambi i bracci).

Immunoterapia più chemio nuova opzione per il carcinoma mammario triplo negativo
«L’immunoterapia in aggiunta alla chemioterapia standard ha prolungato la sopravvivenza di circa 10 mesi nei pazienti con tumori che esprimono PD-L1. Questa combinazione dovrebbe diventare una nuova opzione terapeutica per i pazienti con carcinoma mammario metastatico triplo negativo» ha affermato Schmid.
Su quest’ultimo punto si è registrato accordo unanime tra i vari esperti presenti al congresso, compresi gli opinion leader italiani.

«Finora nel cancro al seno non avevamo visto con l’immunoterapia i risultati pazzeschi ottenuti, invece, nel melanoma o nel tumore ai polmoni; è la prima volta che uno studio di fase 3 dimostra che l'immunoterapia nel carcinoma mammario triplo negativo migliora la sopravvivenza e penso che questo cambierà il modo in cui trattiamo questo sottotipo tumorale» ha detto in conferenza stampa Nadia Harbeck, dell’Ospedale delle Donne dell’Università di Monaco di Baviera.

«Anche se nell’insieme il beneficio in termini di PFS è stato relativamente piccolo, intorno ai 3 mesi, quello di OS nel sottogruppo PD-L1 positivo è risultato impressionante, con un guadagno di circa 10 mesi. I dati di IMpassion130, quindi, probabilmente cambieranno il panorama terapeutico per il carcinoma mammario triplo negativo metastatico» ha dichiarato la portavoce dell’ESMO Marleen Kok, del Netherlands Cancer Institute di Amsterdam.

«Questi risultati sono di particolare importanza perché costituiscono una dimostrazione molto solida, derivante da uno studio randomizzato e controllato, dell’efficacia dell’aggiunta di un modulatore della risposta immunitaria, come atezolizumab, a una terapia standard per il carcinoma mammario triplo negativo» ha affermato Luca Gianni, direttore del Dipartimento di Oncologia Medica del San Raffaele Cancer Center di Milano.

«Naturalmente bisognerà valutare l’effetto sulla sopravvivenza a distanza di tempo: se il vantaggio offerto da atezolizumab sarà confermato nel lungo termine, questo risultato potrà essere definito con buone ragioni un passo da gigante» ha aggiunto l’oncologo italiano.

Qual è la chemio migliore da associare ad atezolizumab?
La Kok ha osservato che non è ancora chiaro quale sia il backbone chemioterapico migliore da aggiungere all’immunoterapia e sono in corso diversi studi nei quali si sta cercando di capirlo, sia nel setting metastatico sia in uno stadio più iniziale della malattia.

«L’Italia, per esempio sta partecipando agli studi IMpassion131 e 132, nei quali si valuta atezolizumab in combinazione rispettivamente con paclitaxel oppure con gemcitabina-carboplatino o capecitabina, con l’obiettivo di affinare la nostra capacità di impattare sulla storia clinica del tumore al seno triplo negativo» ha spiegato De Laurentiis.

«C’è bisogno anche di ulteriori studi per individuare un biomarcatore che permetta di selezione i pazienti che hanno maggiori probabilità di beneficiare di questa immunoterapia» ha concluso la Kok.

P. Schmid, et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. New Engl J Med. 2018; doi: 10.1056/NEJMoa1809615
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