Oncologia ed Ematologia

Cancro al seno triplo negativo avanzato o metastatico, approvazione europea per sacituzumab govitecan

La Commissione europea  ha dato parere positivo per l'approvazione di sacituzumab govitecan per pazienti adulti con cancro al seno triplo negativo (TNBC) localmente avanzato o metastatico non resecabile che hanno ricevuto due o più terapie sistemiche precedenti, almeno una delle quali per la malattia metastatica. Sviluppato da Gilead sarà messo in commercio con il marchio Trodelvy.

La Commissione europea  ha dato parere positivo per l'approvazione di sacituzumab govitecan per pazienti adulti con cancro al seno triplo negativo (TNBC) localmente avanzato o metastatico non resecabile che hanno ricevuto due o più terapie sistemiche precedenti, almeno una delle quali per la malattia metastatica. Sviluppato da Gilead sarà messo in commercio con il marchio Trodelvy.

L’approvazione europea è supportata dai dati dello studio di fase 3 ASCENT, in cui sacituzumab govitecan ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante del 57% del rischio di peggioramento della malattia o di decesso (sopravvivenza libera da progressione (PFS)), estendendo la PFS mediana a 4,8 mesi da 1,7 mesi ottenuti con la chemioterapia (HR: 0,43; 95% CI: 0,35-0,54; p<0,0001). Il farmaco ha anche esteso la sopravvivenza globale mediana (OS) a 11,8 mesi contro 6,9 mesi (HR: 0,51; 95% CI: 0,41-0,62; p<0,0001), che rappresenta una riduzione del 49% del rischio di morte.

“Tra i tumori della mammella, il sottotipo triplo-negativo è caratterizzato da una maggiore aggressività sia biologica che clinica. Inoltre, dopo la prima linea di terapia nella malattia metastatica, la chemioterapia rappresenta essenzialmente l’unica arma disponibile con risultati estremamente insoddisfacenti per moltissime pazienti”, afferma il Dott. Giampaolo Bianchini, Responsabile del Gruppo Mammella dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano.

“Sacituzumab govitecan è un farmaco di nuova concezione che, tramite un anticorpo che riconosce una proteina espressa specificamente dal tumore, porta con sé un potente chemioterapico in grado di eliminare le cellule tumorali, riducendo l’esposizione dei tessuti sani. I risultati di efficacia di questo farmaco confrontato con le diverse chemioterapie oggi disponibili sono straordinari, avendo dimostrato un sostanziale raddoppio delle probabilità di sopravvivenza di queste pazienti e un tasso di risposte sette volte superiore”. E conclude: “L’augurio è che questa importantissima opzione terapeutica, che ha appena ricevuto approvazione da EMA, venga resa effettivamente fruibile nei tempi più brevi possibili anche dalle pazienti italiane”.

Il gruppo di ricerca del Dott. Bianchini è quello che in Italia ha maggiormente contribuito al piano di sviluppo di Sacituzumab govitecan.

Come agisce il farmaco
Sacituzumab govitecan è costituito dal metabolita attivo dell'irinotecan, SN-38, collegato con un anticorpo IgG umanizzato diretto contro Trop-2, una glicoproteina della superficie cellulare espressa in oltre il 90% dei casi di TNBC che aiuta il cancro a crescere, dividersi e diffondersi.

L’inibitore della DNA topoisomerasi I, SN-38, è un composto chimico tossico per le cellule tumorali ed è circa 200 volte più attivo rispetto all'irinotecan ma non può essere somministrato sistemicamente ai pazienti a causa della sua scarsa solubilità e tossicità. Il linker messo a punto da Immunomedics, la società che lo ha sviluppato prima di essere acquisita da Gilead, che prende il nome di CL2A, permette di produrre coniugati SN-38 solubili in acqua con ottimi rendimenti, oltre a preservare il legame anticorpale e l'attività farmacologica.

ASCENT, lo studio clinico che ha portato all'approvazione
ASCENT è uno studio clinico globale di fase III, randomizzato e condotto in aperto, che ha arruolato oltre 500 pazienti in 230 siti. Lo studio ha valutato l’efficacia e la sicurezza di sacituzumab govitecan rispetto a una chemioterapia a singolo agente scelta dal medico curante in pazienti con TNBC non operabile, in stadio localmente avanzato o metastatico, che avevano ricevuto almeno due precedenti trattamenti sistemici. Le pazienti sono state randomizzate a ricevere sacituzumab govitecan o una chemioterapia scelta dai loro medici curanti. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS, come determinato da una revisione centrale indipendente in cieco) in pazienti senza metastasi cerebrali.

Gli endpoint secondari includevano: PFS per la popolazione completa dello studio o per la popolazione intention-to-treat (ITT), sopravvivenza globale (OS, overall survival) sia nella popolazione ITT sia nel sottogruppo senza metastasi cerebrali, tasso di risposta obiettiva (ORR, objective response rate) determinato in modo indipendente, durata della risposta (DoR, Duration of Response), tempo all’inizio della risposta secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST 1.1, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), qualità della vita (QoL, Quality of Life) e sicurezza.

Profilo di sicurezza
Tra tutti i pazienti valutabili per la sicurezza nello studio ASCENT (n=482), sacituzumab govitecan ha avuto un profilo di sicurezza coerente con l'indicazione precedentemente approvata. Le reazioni avverse di grado ≥3 più frequenti per il nuovo farmaco rispetto alla chemioterapia a singolo agente erano neutropenia (52% vs. 34%), diarrea (11% vs. 1%), leucopenia (11% vs. 6%) e anemia (9% vs. 6%). Le reazioni avverse che hanno portato all'interruzione del trattamento si sono verificate nel 5% dei pazienti che hanno ricevuto il farmaco.

Il cancro al seno triplo negativo
A livello mondiale, circa il 15% delle diagnosi di cancro al seno è rappresentato dal triplo negativo, una forma di tumore che risulta negativo ai recettori degli estrogeni, ai recettori del progesterone e al recettore di tipo 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2). Pertanto, questo tumore non risponde ai farmaci per la terapia ormonale o ai farmaci che prendono di mira l'HER2. Si tratta di una forma di tumore con un alto bisogno medico insoddisfatto, basti considerare che il tasso di sopravvivenza a cinque anni per questo sottotipo è del 12%, rispetto al 28% per altri tipi di cancro al seno, e questi scarsi risultati sono spesso accompagnati da una significativa diminuzione della qualità della vita, soprattutto nella malattia recidivata/refrattaria.