Il cancro al seno triplo negativo è una delle forme più aggressive e difficili da trattare di tumore alla mammella. Lo scenario terapeutico, tuttavia è in evoluzione.

Al recente congresso di San Antonio, il San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), infatti, tra le tante novità presentate, alcune delle più importanti hanno riguardato proprio questa forma.

Abbiamo chiesto di raccontarcele e di fare il punto della situazione sul trattamento di questa neoplasia a Lucia Del Mastro, Direttore dell’Unità operativa Sviluppo Terapie Innovative dell’Ospedale San Martino di Genova.

Dottoressa Del Mastro, innanzitutto, cosa distingue il cancro al seno triplo negativo dagli altri tipi di tumore alla mammella?
Il nome stesso ‘triplo negativo’ sta a indicare che questo tumore non presenta né i recettori per gli ormoni -estrogeni e progesterone - né i recettori dell’HER2. È questa la caratteristica peculiare che distingue i tumori triplo negativi dagli altri. La maggior parte dei tumori della mammella, circa il 70%, esprime, invece, i recettori per gli ormoni, mentre l’espressione dell’HER2 è presente in circa il 20% dei casi. Nella maggior parte dei tumori triplo negativi, ma non in tutti, la mancata espressione di questi recettori è associata a un comportamento biologico più aggressivo rispetto ad altre neoplasie della mammella.

Qual è l’incidenza del tumore triplo negativo sul totale dei casi di tumore al seno?
Il triplo negativo rappresenta il 15% circa di tutti i tumori della mammella e un’altra caratteristica peculiare è che la sua insorgenza può essere legata un’alterazione a carico del gene BRCA. Sappiamo, infatti, che circa il 20% delle donne a cui viene diagnosticato un tumore triplo negativo presenta un’alterazione a carico del gene BRCA1 o BRCA2, mentre nei tumori non tripli negativi la percentuale corrispondente è circa quattro volte inferiore, e intorno al 5%. Questa scoperta ha portato all’indicazione a effettuare in molti casi di tumori triplo negativi, soprattutto quando insorgono in donne giovani, il test genetico per verificare la possibile presenza di queste mutazioni, che ha implicazioni sia terapeutiche sia prognostiche.

A questo proposito, qual è la prognosi delle donne colpite da tumore al seno triplo negativo?
In assenza di trattamento, questo tumore è, globalmente, quello con la prognosi peggiore. Negli ultimi anni, tuttavia, sono stati fatti molti progressi in caso di tumore triplo negativo operato sia per quanto riguarda la chemioterapia neoadiuvante sia per quella adiuvante. Tuttavia, ci sono stati miglioramenti anche riguardo alla prognosi dei tumori triplo negativi in fase metastatica. Per alcuni di questi, in particolare quelli con il gene BRCA mutato, ci sono oggi farmaci, alcuni dei quali già in commercio, altri ancora sperimentali, particolarmente efficaci. Oggi la ricerca sta cercando di identificare, all’interno dei tumori triplo negativi, altre caratteristiche biologiche che aiutino l’oncologo a trattare queste forme in modo più personalizzato, non più come un’unica entità, ma come entità separate. Laddove si riuscirà a personalizzare il trattamento, ci si aspetta un miglioramento importante della prognosi.

Uno studio che ha confrontato la prognosi delle pazienti operate tra la fine degli anni ‘80 e gli inizi degli anni ‘90 con quella delle pazienti operate in anni recenti (2008-2010) ha evidenziato un netto miglioramento, con un dimezzamento del rischio di recidiva in tutti i sottotipi di tumore della mammella e in particolare nei tumori triplo negativi ed HER2-positivi.

Quali sono in farmaci attualmente in uso? Esiste uno standard terapeutico?
Il trattamento standard del tumore triplo negativo operato - parliamo quindi di chemioterapia adiuvante - è attualmente rappresentato dalle antracicline e dai taxani. Ci sono, però, pazienti in cui è necessaria una chemioterapia neoadiuvante per ridurre le dimensioni del tumore fino a renderlo operabile con un intervento conservativo. In questi casi, al momento lo standard terapeutico è sempre rappresentato da un trattamento a base di antracicline e taxani, ma è proprio in questo setting che a San Antonio sono emerse le novità più importanti e gli studi presentati di recente, due in particolare, porteranno probabilmente in breve tempo a una modifica di questo standard.

Quali sono, dunque, le novità che stanno portando a un’evoluzione del trattamento neoadiuvante di questo tumore?
Per quanto riguarda questo setting, a San Antonio sono stati presentati i risultati dello studio randomizzato GeparSepto, in cui le pazienti sono state assegnate al trattamento standard, rappresentato da antracicline più paclitaxel nella formulazione tradizionale, in solvente, oppure al trattamento con antracicline più nab-paclitaxel, una nuova formulazione di paclitaxel in nanoparticelle legate all’albumina, già dimostratasi più attiva di quella convenzionale nella malattia metastatica. Nello studio GeparSepto l’attività superiore rispetto al paclitaxel classico è stata evidenziata anche nelle pazienti sottoposte alla chemio neoadiuvante. Il trial è stato fatto su donne con carcinoma della mammella in stadio iniziale ad alto rischio, non solo quelle con un tumore triplo negativo, e ha evidenziato che, utilizzando nab-paclitaxel, la risposta patologica completa, cioè la percentuale di pazienti che ottengono una scomparsa totale del tumore prima dell’intervento sia nella mammella sia nei linfonodi ascellari eventualmente interessati, è di circa il 40% contro circa il 30% ottenuto nel braccio trattato in modo standard. Inoltre, la superiorità della nuova formulazione è apparsa particolarmente marcata nel sottogruppo di pazienti con tumore triplo negativo.

C’è, quindi, grande attesa nella comunità oncologica del via libera delle agenzie regolatorie all’utilizzo di nab-paclitaxel in questo setting. L’altra novità riguarda un farmaco in uso gìà da moltissimi anni: il carboplatino. Un trial presentato lo scorso anno, sempre del gruppo tedesco autore anche dello studio GeparSepto, ha rivelato che l’aggiunta del carboplatino al trattamento con antracicline e taxani non aumenta la percentuale di risposta patologica completa se si considera l’intera popolazione di pazienti con tumore alla mammella; tuttavia, l’aumenta in modo importante se si restringe la valutazione a quelle con tumori triplo negativi. In questo caso, la scomparsa totale del tumore si è osservata in circa il 50% delle donne trattate con carboplatino contro il 36% nel gruppo non trattato con questo agente. Inoltre, il carboplatino si è rivelato particolarmente attivo nei tumori triplo negativi che presentano una mutazione a carico del gene BRCA. Questo fa capire che anche nell’ambito del cancro al seno triplo negativo si va verso una personalizzazione sempre maggiore del trattamento.

Ci sono cambiamenti in vista anche per la fase adiuvante?
Certamente. Fermo restando che lo standard è sempre rappresentato dalle antracicline e dai taxani, ci sono almeno un paio di novità, una delle quali è stata presentata a San Antonio. Si tratta di un aggiornamento dello studio E1199, pubblicato nel 2008 sul New England Journal of Medicine, in cui si sono confrontati docetaxel e paclitaxel, dopo il trattamento a base di antracicline, valutando anche due diverse tempistiche di somministrazione: settimanale contro il trattamento standard, ogni 3 settimane. L’aggiornamento di questo studio ha evidenziato che nel tumore triplo negativo il trattamento adiuvante più efficace è rappresentato dalle antracicline seguite da paclitaxel somministrato settimanalmente, trattamento che è risultato superiore anche a quello con docetaxel ogni 3 settimane. Siamo dunque arrivati a una migliore definizione di quello che potrebbe essere il trattamento ottimale.

Inoltre, un’ulteriore novità è rappresentata dalla conferma del fatto che, nelle pazienti con un tumore triplo negativo, se si somministra la chemioterapia con la cosiddetta modalità ‘dose dense’, cioè ogni 2 settimane anziché ogni 3, soprattutto in questo sottogruppo si ottiene una riduzione molto, molto importante sia del rischio di recidiva sia di quello di decesso. In Italia questa modalità terapeutica è ancora poco utilizzata, ma tra pochi giorni l’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) affronterà la questione ed è probabile che nelle prossime linee guida sarà inserita l’indicazione di adottarla per il trattamento adiuvante delle donne con un cancro al seno triplo negativo.

Quali sono, quindi, le prospettive future della ricerca in questo ambito e le sfide ancora da affrontare?
Quello del cancro al seno triplo negativo è un ambito in cui la ricerca è particolarmente attiva perché si tratta della forma per la quale, ad oggi, non sono ancora disponibili farmaci specifici. Ne abbiamo per i tumori con recettori ormonali positivi - le terapie ormonali -, ne abbiamo per quelli HER2-positivi - i farmaci anti-HER2 -, ma non ci sono ancora agenti ad hoc per quelli triplo negativi. Tuttavia, studi in cui si è valutata l’espressione di vari geni all’interno di questi tumori hanno permesso di suddividerli in almeno sei sottotipi e quel che si sta cercando di fare è identificare farmaci specifici per trattare in maniera diversa uno dall’altro questi sei sottotipi. Si punta quindi, per il futuro, a una personalizzazione sempre più spinta del trattamento.


Alessandra Terzaghi