Cancro al seno triplo negativo, sacituzumab govitecan aumentala la sopravvivenza e si configura come nuovo standard of care #ESMO20

Oncologia-Ematologia

In pazienti con tumore al seno metastatico triplo negativo (TNBC) precedentemente trattato, la terapia con sacituzumab govitecan ha portato ad una riduzione del 59% del rischio di progressione della malattia o di morte rispetto alla scelta del medico di una chemioterapia con un solo agente. Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 ASCENT presentati durante il Congresso virtuale ESMO 2020.

In pazienti con tumore al seno metastatico triplo negativo (TNBC) precedentemente trattato, la terapia con sacituzumab govitecan ha portato ad una riduzione del 59% del rischio di progressione della malattia o di morte rispetto alla scelta del medico di una chemioterapia con un solo agente. Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 ASCENT presentati durante il Congresso virtuale ESMO 2020.

Approvato dall’Fda nel mese di aprile, è il primo coniugato anticorpo-farmaco (ADC) che prende di mira l'antigene Trop-2, così come il primo ADC approvato negli Stati Uniti per questa indicazione. Pochi giorni fa, Gilead Sciences ha concluso un accordo per quasi 21 miliardi di dollari per l'acquisto della biotech Immunomedics e del suo prezioso farmaco per il cancro al seno.

Immunomedicsil ha annunciato i risultati topline nel luglio 2020. ASCENT è lo studio di conferma per l'approvazione accelerata della Fda concessa nell'aprile 2020 a sacituzumab govitecan come trattamento per l'uso in pazienti adulti con TNBC metastatico che hanno ricevuto almeno 2 terapie precedenti per la malattia metastatica, sulla base di dati di fase 1/2.

Lo studio ASCENT è stato interrotto nell'aprile 2020 a causa di "prove convincenti di efficacia " secondo una raccomandazione unanime del Comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati.

"Lo studio di fase 3 ASCENT è il primo trial che dimostra un miglioramento significativo dell'efficacia con un coniugato farmaco-anticorpo (ADC) diretto con Trop-2 (Trop-2-directed antibody-drug conjugate) rispetto alla chemioterapia standard in pazienti con cancro al seno triplo negativo metastatico precedentemente trattato", ha dichiarato l'autore dello studio Aditya Bardia,  direttore della medicina di precisione presso il Center for Breast Cancer at Massachusetts General Hospital Cancer Center, in una presentazione virtuale durante l'incontro. "Il beneficio clinico in questo caso conferma l'uso di sacituzumab govitecan come terapia standard per le pazienti con cancro al seno pretrattato metastatico triplo negativo".

"I risultati dello studio di Fase 3 confermano che sacituzumab govitecan dovrebbe essere considerato come un nuovo standard di cura nei pazienti con mTNBC di terza linea", ha dichiarato Bardia.

Come agisce il farmaco
Sacituzumab govitecan è costituito dal metabolita attivo dell'irinotecan, SN-38, collegato con un anticorpo IgG umanizzato diretto contro Trop-2, una glicoproteina della superficie cellulare espressa in oltre il 90% dei casi di TNBC che aiuta il cancro a crescere, dividersi e diffondersi.

L’inibitore della DNA topoisomerasi I, SN-38, è un composto chimico tossico per le cellule tumorali ed è circa 200 volte più attivo rispetto all'irinotecan ma non può essere somministrato sistemicamente ai pazienti a causa della sua scarsa solubilità e tossicità. Il linker messo a punto da Immunomedics, che prende il nome di CL2A, permette di produrre coniugati SN-38 solubili in acqua con ottimi rendimenti, oltre a preservare il legame anticorpale e l'attività farmacologica.

Lo studio ASCENT
Lo studio internazionale ASCENT condotto in aperto ha arruolato 529 pazienti con TNBC metastatico che avevano ricevuto 2 o più chemioterapie precedenti per la malattia avanzata. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 per ricevere sacituzumab govitecan (n = 267) o il trattamento scelto dal medico (n = 262) fino alla progressione della malattia o ad una tossicità inaccettabile.

Sacituzumab govitecan è stato somministrato a 10 mg / kg per via endovenosa nei giorni 1 e 8 in cicli di 21 giorni. La scelta del medico di trattamento comprendeva eribulina (n = 139), vinorelbina (n = 52), gemcitabina (n = 38), e capecitabina (n = 33).

I pazienti sono stati stratificati in base al numero di chemioterapie ricevute in precedenza (2-3 contro più di 3), alla regione geografica e alla presenza o meno di metastasi cerebrali note.
L’end point primario della sperimentazione era la PFS; gli end point secondari includevano PFS per l'intera popolazione, OS, ORR, DOR, tempo di risposta e sicurezza.

L'analisi della PFS si è basata su una valutazione centrale nella popolazione cerebrale metastasi-negativa utilizzando un test log-rank stratificato; c'era un limite massimo predefinito del 15% per i pazienti con metastasi cerebrali. Inoltre, la popolazione di sicurezza comprendeva tutti i pazienti, indipendentemente dallo stato delle metastasi cerebrali, che hanno ricevuto almeno 1 dose di trattamento di studio (n = 258 per sacituzumab govitecan; n = 224 per la chemioterapia). La data di chiusura dei dati era l'11 marzo 2020.

La demografia e le caratteristiche del paziente erano ben bilanciate tra i due bracci dello studio. La maggior parte dei pazienti era di sesso femminile (99,5%), l'età media era di 53,5 anni e il 79,5% dei pazienti era bianco. Più della metà (56%) dei pazienti aveva un ECOG performance status di 1, e il 7,5% dei pazienti presentava mutazioni BRCA1/2.

Il numero mediano di terapie antitumorali precedenti era di 4, le più comuni delle quali erano il taxano (100%), l'antraciclina (82%), la ciclofosfamide (82%), il carboplatino (66%) e la capecitabina (65,5%). Gli inibitori di PARP e gli inibitori dei checkpoint sono stati precedentemente somministrati rispettivamente nel 7,5% e nel 27,5% dei pazienti. I siti più comuni di malattia erano nel polmone (44%), nel fegato (42,5%) e nell'osso (22%).

Un totale di 213 e 201 pazienti nel braccio govitecan sacituzumab e nel braccio chemioterapico hanno interrotto il trattamento, rispettivamente, la maggior parte dei quali era dovuta alla progressione della malattia (n = 199 e 166, rispettivamente). Quindici pazienti che ricevono il sacituzumab govitecan e 0 pazienti in chemioterapia rimangono in trattamento.
Sacituzumab govitecan è stato dato per una mediana di 7 cicli di trattamento e una durata mediana di 4,4 mesi (range, 0,03-22,9).

Risultati di efficacia
I risultati hanno mostrato che la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) valuta con una revisione centrale indipendente in cieco (BICR) è stata di 5,6 mesi (95% CI, 4,3-6,3) nel braccio trattato con sacituzumab govitecan rispetto a 1,7 mesi (95% CI, 1,5-2,6) con trattamento standard (HR, 0,41; 95% CI, 0,32-0,52; P <0,0001).

Sacituzumab govitecan ha anche quasi raddoppiato la sopravvivenza globale mediana (OS) a 12,1 mesi (95% CI, 10,7-14,0) rispetto alla scelta del medico di terapia a 6,7 mesi (95% CI, 5,8-7,7), un miglioramento che è stato determinato essere statisticamente significativo (HR, 0,48; 95% CI, 0,38-0,59; P <,0001).

Ulteriori risultati hanno mostrato che attraverso la valutazione dello sperimentatore, sacituzumab govitecan ha portato a una riduzione del 65% del rischio di progressione della malattia o di morte (HR, 0,35); nella popolazione complessiva, che comprendeva pazienti con metastasi cerebrali positive, l'HR era 0,42.

Il beneficio del PFS è stato osservato in sottogruppi predefiniti, inclusi età, razza, numero di terapie precedenti, regione geografica (HR, 0,44 per il Nord America vs HR, 0,36 per il resto del mondo), immunoterapia precedente (HR, 0,37), metastasi epatiche (HR, 0,48) e diagnosi iniziale di TNBC (HR, 0,38). In dettaglio, il sottogruppo di razza comprendeva pazienti bianchi (HR, 0,39), neri (HR, 0,45) e asiatici (HR, 0,40). I pazienti che avevano ricevuto 2 o 3 terapie precedenti avevano migliorato il PFS (HR, 0,39) così come quelli che avevano ricevuto più di 3 trattamenti (HR, 0,48).

L'ORR era del 35% con sacituzumab govitecan, che comprendeva un tasso di risposta completa (CR) del 4% e un tasso di risposta parziale (PR) del 31%; l'ORR con trattamento standard era del 5% con un tasso di CR dell'1% e un tasso di PR del 4% (P <,0001). Il tasso di beneficio clinico è stato del 45% con Sacituzumab govitecan e del 9% con trattamento standard (P <,0001). Il DOR mediano è stato di 6,3 mesi (95% di IC, 5,5-9,0) e 3,6 mesi (95% di IC, 2,8 non stimabili), rispettivamente (P = 057).

Sicurezza del farmaco
Per quanto riguarda la sicurezza, i più comuni effetti avversi correlati al trattamento (TRAE) con Sacituzumab govitecan e la chemioterapia comprendevano la neutropenia (63% vs 43%, rispettivamente), l'anemia (34% vs 24%), la diarrea (59% vs 12%), la nausea (57% vs 26%), la stanchezza (45% vs 30%) e l'alopecia (46% vs 16%).

I principali TRAE di grado 3 o superiore nel braccio di sacituzumab govitecan e nel braccio di chemioterapia erano neutropenia (46% vs 27%, rispettivamente), diarrea (10% vs meno dell'1%), leucopenia (10% vs 5%), anemia (8% vs 5%), e neutropenia febbrile (5% vs 2%). Fattori stimolanti della colonia di granulociti sono stati utilizzati nel 49% e nel 23% dei pazienti sul braccio di terapia sacituzumab govitecan e sul braccio di terapia standard, rispettivamente. Inoltre, non è stata riportata alcuna grave tossicità cardiovascolare, né sono stati segnalati casi di neuropatia sopra il grado 2 e di malattia polmonare interstiziale sopra il grado 3, con il sacituzumab govitecan.
Effetti avversi che hanno portato all'interruzione del trattamento si sono verificati nel 4,7% e nel 5,4% dei pazienti, rispettivamente, su sacituzumab govitecan e sulla chemioterapia; sono stati riportati 0 e 1 decessi correlati al trattamento, rispettivamente.

Gli studi in corso stanno esplorando il sacituzumab govitecan nel trattamento neoadiuvante e adiuvante e in combinazione con altri agenti mirati. Inoltre, lo studio in corso di fase 3 TROPiCS-02 (NCT03901339) sta valutando l'ADC in pazienti con tumore al seno HER2-negativo positivo ai recettori ormonali.

Cancro al seno triplo negativo
A livello mondiale, circa due diagnosi di cancro al seno su 10 sono di triplo negativo, una forma di tumotr che risulta negativo ai recettori degli estrogeni, ai recettori del progesterone e al recettore di tipo 2 (HER2) del fattore di crescita epidermico umano. Pertanto,non risponde ai farmaci per la terapia ormonale o ai farmaci che prendono di mira l'HER2. Si tratta di una forma di tumoe con un alto bisogno medico insoddisfatto, basti considerare che dal momento della diagnosi la sopravvivenza media è di 18 mesi.

Bibliografia
1. Bardia A, Tolaney SM, Loirat D, et al. ASCENT: A randomized phase 3 study of sacituzumab govitecan (SG) vs treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with previously treated metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). Presented at: 2020 ESMO Virtual Congress; September 19-21, 2020; Virtual. Abstract LBA17.