Cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione, si allontana la progressione con carboplatino/cabazitaxel

La combinazione di cabazitaxel e carboplatino ha portato a un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al solo cabazitaxel in pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC), in uno studio randomizzato di fase 1/2 pubblicato di recente su The Lancet Oncology.

La combinazione di cabazitaxel e carboplatino ha portato a un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al solo cabazitaxel in pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC), in uno studio randomizzato di fase 1/2 pubblicato di recente su The Lancet Oncology.

Gli eventi avversi sono risultati più comuni nel gruppo di pazienti trattato con la combinazione; tuttavia, la doppietta è risultata generalmente ben tollerata.

"I risultati del nostro studio supportano l'ipotesi che il carboplatino aggiunto a cabazitaxel migliori la sopravvivenza libera da progressione mediana e la risposta negli uomini con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione e mostrano che, con un adeguato trattamento di supporto antiemetico e con fattori di crescita, la combinazione è stata sicura e tollerabile " scrivono Paul G. Corn, dell’MD Anderson Cancer Center di Houston, e i colleghi.

Gli autori sottolineano anche che il loro studio è stato il primo trial prospettico e randomizzato a stabilire che combinare un composto a base di platino con un taxano offre un beneficio ai pazienti con mCRPC.

I pazienti studiati presentavano un adenocarcinoma prostatico o un carcinoma prostatico a piccole cellule, o entrambi, metastatici, e una progressione della malattia resistente alla castrazione. Inoltre, dovevano avere un performance status ECOG tra 0 e 2 e un'adeguata funzione d'organo, e potevano essere stati già sottoposti a terapie ormonali, ma non essere stati trattati in precedenza con cabazitaxel, carboplatino o due o più regimi chemioterapici. Altri criteri di esclusione comprendevano aver fatto la radioterapia entro 14 giorni dall’arruolamento, essere stati sottoposti a chirurgia maggiore o trattati con samario-153 entro 28 giorni o con stronzio-89 entro 12 settimane. Non potevano essere arruolati nemmeno i pazienti con complicanze imminenti da metastasi ossee, tumori secondari attivi o altre malattie gravi.

I ricercatori hanno anche esaminato l'effetto della variante con fenotipo aggressivo del carcinoma prostatico sulla risposta. I criteri per identificare tale variante comprendono sette caratteristiche clinico-patologiche: evidenza istologica di carcinoma prostatico a piccole cellule, metastasi viscerali esclusive, metastasi ossee litiche predominanti, linfoadenopatia voluminosa o tumore primario alla diagnosi con un punteggio di Gleason ≥ 8, antigene prostatico specifico (PSA) basso e metastasi ossee voluminose, livelli di lattico deidrogenasi (LDH) o antigene carcinoembrionario (CEA) elevato e una risposta breve alla terapia di deprivazione androgenica (ADT). I pazienti sono stati considerati con fenotipo aggressivo se presentavano almeno uno di questi criteri.

Nella parte di fase 1 dello studio, gli autori hanno valutato dosi crescenti di cabazitaxel per via endovenosa più carboplatino in un disegno 3 + 3 per determinare la dose massima tollerata per la combinazione. Alla coorte 1 sono stati somministrati 20 mg/m2 di cabazitaxel più carboplatino AUC 3 mg/ml per minuto, alla coorte 2 20 mg/m2 di cabazitaxel più carboplatino AUC 4 mg/ml per minuto e alla coorte 3 cabazitaxel 25 mg/m2 più carboplatino AUC 4 mg/ml al minuto.

In questa porzione dello studio sono stati trattati in totale 9 pazienti, 3 in ciascuna coorte. Non sono state segnalate tossicità dose-limitanti, per cui la dose massima tollerata è stata fissata in cabazitaxel 25 mg/m2 più carboplatino AUC 4.

Ogni paziente ha sviluppato almeno un evento avverso e i più comuni sono stati affaticamento, anemia, nausea e diarrea. Gli eventi avversi di grado 3 sono stati anemia in due pazienti e affaticamento, trombocitopenia, ipomagnesiemia, diarrea, ipopotassiemia, anoressia e disidratazione in un paziente ciascuno, mentre non sono stati osservati eventi avversi di grado 4.

Nella parte di fase 2 dello studio, sono stati arruolati 160 pazienti, assegnati in rapporto 1:1 a cabazitaxel più carboplatino o al solo cabazitaxel. I partecipanti sono stati stratificati in base al performance status ECOG, all’aver fatto o meno un precedente trattamento con docetaxel, alla risposta al docetaxel e alla presenza di criteri che definiscono un cancro alla prostata aggressivo.

In entrambi i bracci, i pazienti sono stati trattati con cabazitaxel 25 mg/m2 e nel braccio sperimentale il taxano è stato combinato con carboplatino AUC 4 somministrato per via endovenosa ogni 21 giorni. Il trattamento è continuato per un massimo di 10 cicli fino alla progressione della malattia, alla comparsa di una tossicità non tollerabile o al ritiro del paziente dallo studio. A tutti i partecipanti è stato anche somministrato un trattamento di supporto con un fattore di crescita e prednisone 5 mg due volte al giorno.

L'endpoint primario della parte di fase 2 dello studio era la PFS valutata dallo sperimentatore, mentre gli endpoint secondari comprendevano la risposta del PSA, la sopravvivenza globale (OS), la sicurezza e la tossicità.

Le caratteristiche di base erano simili nei due bracci di trattamento. Più del 50% dei pazienti in ciascun braccio (56% nel braccio trattato con la combinazione, 52% nel braccio trattato con cabazitaxel;) presentava la variante con fenotipo aggressivo e più del 90% (rispettivamente 93% e 91%) aveva metastasi ossee. Inoltre, in coloro che erano stati sottoposti in precedenza a un trattamento per il carcinoma prostatico resistente alla castrazione, quello più comunemente utilizzato è stato abiraterone acetato, nel 69% dei pazienti trattati con la combinazione e nel 53% di quelli trattati con il solo taxano.

Dopo una mediana di 31 mesi (range: 20,5-37,1) di follow-up, la PFS mediana è risultata di 7,3 mesi (IC al 95% 5,5-8,2) nel braccio trattato con la doppietta contro 4,5 mesi (IC al 95% 3,5-5,7) in quello trattato solo con cabazitaxel (HR 0,69; IC al 95%, 0,50-0,95; P = 0,018).

La combinazione è risultata particolarmente vantaggiosa nei pazienti con performance status ECOG pari a 0 (HR 0,36; P = 0,0027), in quelli non trattati in precedenza con docetaxel (HR 0,62; P = 0,014) e in quelli con la variante con fenotipo aggressivo (HR 0,58; P = 0,013).

L'OS mediana è risultata di 18,5 mesi (IC al 95% 16,7-21,9) nel gruppo trattato con la combinazione contro 17,3 mesi (IC al 95% 13,8-21,0) in quello trattato con il solo cabazitaxel (HR 0,89; IC al 95% 0,63-1,25; P = 0,50).

Un calo del PSA superiore al 50% è stato osservato rispettivamente nel 61,7% e nel 40,9% dei pazienti con concentrazioni valutabili di PSA.

La durata mediana del trattamento è stata di 4,9 mesi nel braccio trattato con la combinazione contro 3,8 mesi con il solo cabazitaxel. Inoltre, il 21% dei pazienti nel braccio assegnato alla doppietta ha richiesto una riduzione della dose di cabazitaxel e il 4% una riduzione del carboplatino, mentre nel braccio assegnato alla monoterapia il 4% dei pazienti ha avuto bisogno di una riduzione della dose di cabazitaxel.

Gli eventi avversi di grado 3-5 più comuni osservati nella fase 2 sono stati affaticamento (20% con la doppietta contro 9% con il solo cabazitaxel), anemia (23% contro 4%), neutropenia (16% contro 4%) e trombocitopenia (14 % contro 1%). Gli eventi avversi gravi sono stati riportati nel 40% dei pazienti trattati con la combinazione e nel 22% di quelli trattati con la monoterapia, e i più frequenti sono stati disidratazione, dolore, neutropenia e febbre neutropenica.

I pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi sono stati il 12% nel braccio trattato con la combinazione contro 10% nel braccio trattato con la monoterapia. Gli eventi che più comunemente hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati l’affaticamento, l’ematuria e la cistite, tutti risoltisi al termine del trattamento.

Analisi post-hoc sono state completate su 133 campioni di tessuto prelevati da 96 pazienti per valutare l'effetto della variante con fenotipo aggressivo. Dei 56 tumori valutati mediante immunoistochimica, il 46% è stato considerato positivo per la signature molecolare della variante aggressiva.

In questi pazienti, la PFS mediana è risultata di 7,5 mesi (IC al 95% 4,4-9,6) nel braccio trattato con l'associazione e 1,7 mesi (IC 95%, 1,3-non disponibile) in quelli trattati con cabazitaxel da solo (P = 0,017 ). L'OS mediana stimata è stata di 20,2 mesi (IC al 95%13,3-37,2) con la doppietta contro 8,5 mesi (IC al 95%, 4,8-non disponibile) con il solo taxano (P = 0,0002).

Nel sottogruppo con la signature molecolare della variante aggressiva, la PFS stimata mediana è risultata simile nei due bracci di trattamento (rispettivamente 6,5 mesi contro 6,3 mesi; P = 0,38), così come l’OS (21,5 mesi contro 21,7; P = 0,702).

Gli autori dello studio suggeriscono che la signature molecolare potrebbe essere potenzialmente utilizzata clinicamente come biomarcatore di resistenza alle terapie anti-androgeniche e alla chemioterapia a base di platino, anche se servono ulteriori ricerche per confermarlo.

Intanto, grazie ai risultati dello studio appena pubblicato, è già stato pianificato uno studio di fase 3 per validare ulteriormente il regime la combinazione carboplatino/cabazitaxel rispetto al solo cabazitaxel come opzione terapeutica per gli uomini con mCRPC con la singature molecolare della variante aggressiva.

P.G. Corn, et al. Cabazitaxel plus carboplatin for the treatment of men with metastatic castration-resistant prostate cancers: a randomised, open-label, phase 1 trial [published online September 9, 2019]. Lancet Oncol. 2019; doi:10.1016/S1470-2045(19)30408-5.
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