Cancro alla prostata, uomini con deficit della riparazione dei mismatch vivono meno

Gli uomini con un carcinoma prostatico avanzato che presentano determinate mutazioni genomiche hanno una sopravvivenza globale (OS) che Ŕ circa la metÓ di quella dei pazienti che non hanno queste anomalie genetiche. Il dato arriva da un nuovo studio pubblicato di recente sul Journal of Clinical Investigation.

Gli uomini con un carcinoma prostatico avanzato che presentano determinate mutazioni genomiche hanno una sopravvivenza globale (OS) che è circa la metà di quella dei pazienti che non hanno queste anomalie genetiche. Il dato arriva da un nuovo studio pubblicato di recente sul Journal of Clinical Investigation.

Il presupposto dello studio, scrivono gli autori, è che capire meglio lo scenario immunogenomico del carcinoma prostatico avanzato potrebbe avere un impatto sulla scelta del trattamento e sulla selezione dei pazienti.

Nell'analisi, in una coorte di 124 uomini con malattia avanzata in cura presso il Royal Marsden Hospital di Londra, l'8,1% di presentava tumori con deficit della riparazione dei mismatch (dMMR), il che implica che questi pazienti avrebbero potuto beneficiare del trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari.

L'inibitore del checkpoint immunitario PD-1 pembrolizumab è stato approvato nel 2017 negli Stati Uniti*** per il trattamento di tutti i tumori che presentano dMMR e tutti i tumori con un alto grado di instabilità dei microsatelliti (MSI-H). Questo via libera è stato salutato come una pietra miliare, perché è stata la prima volta che un farmaco ha ricevuto l’indicazione per una specifica mutazione genetica, indipendentemente dalla sede del tumore. Tali farmaci vengono chiamati agenti antitumorali ‘agnostici’.

Le anomalie genetiche come il dMMR e l’MSI-H si trovano più comunemente nei tumori del colon-retto, dell'endometrio e del tratto gastrointestinale, mentre sono meno frequenti in altri tumori, tra cui quello prostatico.

Nel nuovo studio, i ricercatori, coordinati da Daniel Nava Rodrigues, dell'Institute of Cancer Research di Londra, hanno cercato di caratterizzare ulteriormente le differenze nel comportamento clinico tra i tumori della prostata con dMMR e quelli senza dMMR

Gli autori hanno studiato 127 campioni bioptici di 124 pazienti con carcinoma prostatico avanzato (resistente alla castrazione chimica, e quindi progredito rispetto nonostante la terapia endocrina) sottoposti a un trattamento presso il Royal Marsden Hospital di Londra.

In questa coorte hanno determinato lo stato del dMMR sulla base della perdita di espressione della proteina di riparazione dei mismatch o dell’MSI, utilizzando la PCR, e hanno scoperto che 10 uomini avevano tumori con dMMR, gli altri 114 tumori senza dMMR.

Dal momento della diagnosi, l’OS mediana è risultata di 8,5 anni nel gruppo con tumori senza dMMR e 4,1 anni nel gruppo con tumori con dMMR, (log-rank test, P = 0,07). Dal momento dell'inizio della terapia ormonale, la OS mediana è stata rispettivamente di 7 anni contro 3,8 anni (log-rank test, P = 0,003).
I risultati indicano che il dMMR rappresenta un "fenotipo clinicamente aggressivo" e che tali tumori "costituiscono un sottotipo discreto con un tempo di sopravvivenza ridotto", scrivono gli autori.

Inoltre, la metà di tutti gli uomini con tumori caratterizzati da dMMR aveva alti livelli di PD-L1; al contrario, meno del 10% degli uomini con tumori senza dMMR presentava livelli elevati del biomarcatore. Livelli elevati di PD-L1 sono un segno distintivo dei tumori che hanno maggiori probabilità di rispondere all'immunoterapia con inibitori del checkpoint immunitario PD-1/PD-L1.

Tuttavia, gli autori sottolineano che in questo setting ci sono due problemi relativamente alla diagnosi e al trattamento: in primo luogo, i tumori con dMMR non sempre rispondono all'immunoterapia e, in secondo luogo, quelli che rispondono agli inibitori dei checkpoint immunitari non sono necessariamente tumori con dMMR, determinato sulla base di saggi convenzionali come l’immunoistochimica e la PCR.

Per migliorare questa situazione, hanno ipotizzato che serva "un approccio multisfaccettato per stratificare adeguatamente i pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico che potrebbero trarre beneficio dall'immunoterapia con farmaci che bloccano un checkpoint immunitario".

Dopo aver determinato lo stato di dMMR, il team ha valutato l'MSI mediante il sequenziamento di ultima generazione (MSINGS) utilizzando campioni bioptici della stessa coorte del Royal Marsden Hospital e quelli di un altro gruppo di 254 campioni di carcinoma prostatico avanzati di una coorte della Stand Up to Cancer/Prostate Cancer Foundation (SU2C/PCF).

I ricercatori concludono che "un profilo mutazionale di dMMR nell’esoma e punteggi elevati dell’MSINGS sono associati a profili complessi di mRNA immunitario che potrebbero richiedere un’ulteriore sottoclassificazione basata, per esempio, sul grado di infiltrazione delle cellule mieloidi, che potrebbe influenzare il comportamento clinico e le risposte all’immunoterapia con inibitori dei checkpoint immunitari".

Il nuovo studio si basa su un lavoro precedente svolto dagli stessi ricercatori, i cui risultati sono stati presentati all’ultimo congresso dell'American Society of Clinical Oncology, a Chicago. Il trial ha dimostrato che una piccola quota di uomini con carcinoma prostatico avanzato nei quali altri trattamenti non avevano funzionato ha ottenuto un beneficio significativo dall’inibitore di PD-1 pembrolizumab.

Dopo un anno di trattamento, il farmaco è risultato efficace nell'11% dei 258 uomini valutati aventi un carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico, compresi alcuni che erano PD-L1-negativi.

D. Nava Rodrigues, et al. Immunogenomic analyses associate immunological alterations with mismatch repair defects in prostate cancer. J Clin Invest 2018; doi:10.1172/JCI121924.