Cancro del colon-retto metastatico, immunoterapia combinata in prima linea promettente nei pazienti con alta instabilità dei microsatelliti. #ESMO18

L'immunoterapia con nivolumab e ipilimumab a basso dosaggio ha dimostrato di offrire un beneficio clinico solido e duraturo, con effetti positivi sulla sopravvivenza associati a una buona tollerabilità, come terapia di prima linea per il carcinoma del colon-retto metastatico con instabilità dei microsatelliti (MSI) elevata. Il dato proviene da un'analisi dello studio di fase 2 CheckMate-142.

L'immunoterapia con nivolumab e ipilimumab a basso dosaggio ha dimostrato di offrire un beneficio clinico solido e duraturo, con effetti positivi sulla sopravvivenza associati a una buona tollerabilità, come terapia di prima linea per il carcinoma del colon-retto metastatico con instabilità dei microsatelliti (MSI) elevata.

Il dato proviene da un’analisi dello studio di fase 2 CheckMate-142, presentata fra i late breaking abstracts all’ultimo congresso della European Society of Medical Oncology (ESMO), a Monaco di Baviera.

Questi risultati  concludono gli autori, coordinati da Heinz-Josef Lenz, dello University of Southern California Norris Comprehensive Cancer Center di Los Angeles  suggeriscono che la combinazione nivolumab più ipilimumab a basso dosaggio abbia le carte in regola per diventare un nuovo trattamento di prima linea in questi pazienti.
Il background dello studio

Circa il 4% dei tumori del colon-retto metastatico è caratterizzato da MSI elevata, e deficit della riparazione dei mismatch, determinati dalla presenza di mutazioni in geni solitamente coinvolti nella riparazione del DNA.

“Nonostante i progressi compiuti nel trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico, i pazienti con MSI elevata continuano ad avere una prognosi sfavorevole, con una sopravvivenza più breve (circa 14-19 mesi) rispetto a quelli con tumori senza una MSI elevata (circa 17-25 mesi), quando trattati in prima linea con la chemioterapia” ha spiegato Lenz.

L’anti-PD-1 nivolumab e l’anti-CTLA4 pembrolizumab sono inibitori dei checkpoint immunitari che agiscono in modo sinergico e favoriscono il ripristino di una risposta immunitaria antitumorale con meccanismi complementari.

Lo studio di fase II CheckMate-142 ha dimostrato in precedenza che nei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico con MSI elevata già trattati con la chemioterapia, l'immunoterapia con nivolumab e ipilimumab a basso dosaggio ha fornito benefici clinici duraturi ed effetti collaterali gestibili, che le sono valsi l’ok per quest’indicazione della Food and Drug Administration (Fda).

Risultati della combinazione come terapia di prima linea
A Monaco i ricercatori hanno portato per la prima volta i risultati ottenuti utilizzando la combinazione di nivolumab e ipilimumab a basso dosaggio in pazienti dello studio CheckMate-142 con carcinoma del colon-retto metastatico con MSI elevata non trattati in precedenza.
L’analisi ha riguardato 45 pazienti, con un'età mediana di 66 anni e il 51% di sesso maschile.
I partecipanti sono stati seguiti per una mediana di 13,8 mesi per valutare il tasso di risposta obiettiva (ORR), che era l'endpoint primario dello studio.

Risposte elevate e durature, indipendenti dallo stato di PD-L1
“Le risposte si sono osservate indipendentemente dall'espressione di PD-L1 nel tumore, dalla presenza o meno di mutazioni di BRAF o di KRAS, e dalla compresenza o meno della sindrome di Lynch" ha detto Lenz.

L’ORR è risultata del 60% nell’intera coorte studiata (71%), il 7% dei pazienti ha avuto una risposta completa e circa l'84% ha ottenuto una riduzione della massa tumorale (88% nel sottogruppo con mutazioni di BRAF).

Il tempo mediano di risposta è risultato di 2,6 mesi. La durata mediana della risposta, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana e la sopravvivenza globale (OS) mediana non sono ancora state raggiunte, mentre la PFS e l’OS a 12 mesi sono risultate rispettivamente del 77% e 83%.

Minore tossicità con ipilimimumab a basso dosaggio
Nello studio CheckMate-142, l’impiego di ipilimumab a basso dosaggio ha comportato una minore tossicità rispetto a studi precedenti nei quali si era testata la combinazione di nivolumab con ipilimumab ad alte dosi.

Le tossicità correlate al trattamento di grado 3 e 4 hanno avuto un’incidenza del 16% le interruzioni della terapia a causa di eventi avversi correlati al trattamento un’incidenza relativamente bassa, pari al 7%.

"La combinazione di nivolumab e ipilimumab a basso dosaggio si è rivelata efficace nella maggior parte dei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico con alta MSI. I pazienti migliorano notevolmente e alcuni tornano al lavoro. Ciò significa che, adottando questo trattamento, i sistemi sanitari possono essere sicuri che le risorse vengano indirizzate in modo efficace. Ciò è in contrasto con quanti accade in altri tumori metastatici (melanoma, polmone o rene), nei quali è più difficile selezionare i pazienti che beneficiano dell'immunoterapia” ha commentato Thierry André responsabile dell'oncologia medica dell’Hôpital Saint-Antoine, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris.

Prospettive future
Il professore ha osservato che questi risultati di fase 2 potrebbero indurre l’azienda produttrice dei due farmaci (Bristol-Myers Squibb) a chiedere all’Fda di approvare questa combinazione per il trattamento di prima linea del tumore del colon-retto metastatico con MSI elevato, mentre la European Medicines Agency (Ema) probabilmente richiederà uno studio randomizzato di fase 3 per concedere questa nuova indicazione.

Lo studio di fase 3 KEYNOTE-177 attualmente in corso su pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico con MSI elevata sta testando la terapia di prima linea con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia con o senza farmaci mirati e i primi risultati sono attesi nel 2019.

"Bisognerebbe anche valutare se la combinazione di nivolumab e ipilimumab sia superiore al solo nivolumab da solo come terapia di prima linea per questa popolazione di pazienti” ha detto André. “I risultati precedenti dello studio CheckMate-142 suggeriscono attraverso confronti indiretti che in questo sottogruppo la combinazione nivolumab più ipilimumab a basse dosi sia più efficace rispetto al solo nivolumab nei pazienti già trattati in precedenza ha osservato il professore.

H-J Lenz, et al. Durable clinical benefit with nivolumab (NIVO) plus low-dose ipilimumab (IPI) as first-line therapy in microsatellite instability-high/mismatch repair deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC). ESMO 2018; abstract LBA18_PR
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