Cancro del colon-retto, tripletta encorafenib, binimetinib e cetuximab aumenta la sopravvivenza nei BRAF mutati

Nei pazienti con carcinoma colorettale avanzato la cui malattia esprime una specifica mutazione genetica, la combinazione degli antitumorali encorafenib e binimetinib ha esteso la sopravvivenza di oltre tre mesi in associazione con cetuximab.

Nei pazienti con carcinoma colorettale avanzato la cui malattia esprime una specifica mutazione genetica, la combinazione degli antitumorali encorafenib e binimetinib ha esteso la sopravvivenza di oltre tre mesi in associazione con cetuximab.

Sono i risultati ad interim dello studio di fase III BEACON CRC in pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC) e mutazione BRAFV600E già sottoposti a una o due linee precedenti di terapia. Lo studio ha centrato entrambi gli endpoint primari, ossia la percentuale di risposta obiettiva confermata (ORR), come valutato dal Blinded Independent Central Review (BICR), e quella di sopravvivenza globale (OS).

I risultati sono stati resi noti dalla compagnia statunitense Array BioPharma. In Europa, Asia, e in America Latina, encorafenib e binimetinib i sono commercializzati da Pierre Fabre con cui Array ha stretto un accordo nel 2016.

I pazienti con mCRC che presentazione mutazione di BRAF rappresentano il 15% di tutti i pazienti con CRC. Hanno generalmente una prognosi peggiore e attualmente non esistono terapie approvate dalla Fda per questo sottogruppo. La V600E è la mutazione più comune.

BEACON CRC
Lo studio ha testato sia una tripla combinazione encorafenib/binimetinib/cetuximab che una doppia combinazione encorafenib/cetuximab, contro un controllo sottoposto a cetuximab più chemioterapia.

Sia la tripla che la doppia combinazione si sono dimostrate superiori a cetuximab più chemioterapia: la tripletta ha ridotto il rischio di morte del 48% rispetto al controllo (mediana 9,0 mesi vs. 5,4 mesi, p<0,0001) e ha indotto la remissione nel 26% dei pazienti, rispetto al 2% nel braccio di controllo (p<0,0001).

La doppia combinazione ha invece ridotto il rischio di morte del 40% e ha indotto la remissione nel 20% dei pazienti sempre rispetto a cetuximab più chemioterapia. Il confronto diretto tra i risultati delle due combinazioni di farmaci non ha evidenziato una differenza significativa.

«BEACON CRC è il primo studio di fase III in pazienti con mCRC mutante BRAFV600E e questi risultati mostrano un miglioramento significativo rispetto alle opzioni standard disponibili per questa popolazione di pazienti», ha detto Scott Kopetz del dipartimento di oncologia medica gastrointestinale alla University of Texas. «Dato che attualmente non esistono terapie approvate dalla Fda per questa popolazione di pazienti, ritengo che questi risultati modificheranno la pratica clinica».

«Siamo lieti di annunciare risultati positivi dello studio, incluso il fatto che la tripletta BRAFTOVI ha ridotto il rischio di morte del 48% rispetto al controllo», ha dichiarato il Ceo di Array Ron Squarer. «Siamo profondamente grati ai pazienti e agli sperimentatori che hanno contribuito ad avvicinarci al raggiungimento di un nuovo standard di cura per i pazienti con mCRC mutante BRAF, che potrebbe essere il primo regime mirato non-chemioterapico per questi soggetti, una popolazione con un forte bisogno insoddisfatto di trattamenti efficaci».

Prossima nuova indicazione
Sulla base dei risultati positivi, la compagnia prevede di richiedere l’autorizzazione alla commercializzazione della tripletta per il cancro del colon-retto entro la fine dell'anno. In seguito all'annuncio le azioni della società sono aumentate del 18%.

La combinazione encorafenib/binimetinib è già un trattamento approvato per il melanoma avanzato con mutazioni BRAF V600E o V600K.

In una nota ai clienti, l'analista della società di investimenti Stifel Stephen Willey ha scritto che il tasso di remissione della tripletta è solo leggermente superiore a quello osservato negli studi con vemurafenib (di Roche) più cetuximab e chemioterapia, che al momento sono inclusi nelle linee guida del trattamento. Se la Fda dovesse approvare la sua combinazione, Array avrebbe però il vantaggio di poterla commercializzare specificamente nel cancro del colon-retto, dove vemurafenib non è approvato.

Doppia e tripla combinazione di farmaci
Encorafenib è un inibitore di una forma mutata di un enzima chiamato BRAF e binimetinib è un inibitore della chinasi MEK (mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase), due molecole proteiche importanti nella regolazione della crescita cellulare. Entrambi i farmaci sono terapie mirate note come inibitori della trasduzione del segnale, che aiutano a rallentare o arrestare la crescita e la diffusione delle cellule del melanoma.

Le mutazioni BRAF V600E e V600K segnalano che le cellule crescono in modo anomalo e si dividono senza controllo, fino a poter causare un melanoma. Circa la metà di tutti i melanomi ha una mutazione BRAF. Nel trattamento del melanoma, i ricercatori hanno scoperto che il blocco contemporaneo di BRAF e MEK è più efficace del blocco del solo BRAF.

Cetuximab è un anticorpo monoclonale indicato per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto con espressione del recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR) e senza mutazioni di RAS (wild- type) e per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma a cellule squamose di testa e collo.

Bibliografia

Array Biopharma Announces Braftovi + Mektovi + Cetuximab Meet Primary Endpoints Of ORR And OS In Phase 3 Beacon Crc Trial Interim Analysis For The Treatment Of Braf(V600e)-Mutant Metastatic Colorectal Cancer. Array BioPharma. Published May 21, 2019.

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Kopetz S ET AL. Updated results of the BEACON CRC safety lead-in: Encorafenib (ENCO) + binimetinib (BINI) + cetuximab (CETUX) for BRAFV600E-mutant metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol. 2019;37 (suppl; abstr 688).

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