AstraZeneca ha annunciato gli ultimi dati relativi allo studio AURA, attualmente in corso su AZD9291 nei pazienti con cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato e positivi sia alla mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFRm), sia alla mutazione di resistenza T790M.
I dati dimostrano una sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) di 13,5 mesi (95% intervallo di confidenza (CI) 8,3 mesi al non calcolabile (NC)). Questi risultati della PFS si riferiscono a dati esaminati indipendentemente relativi a 63 pazienti con tumori T790M trattati con una dose di 80 mg al giorno di AZD9291 e si basano su solo il 38% dei pazienti con progressione tumorale.
I dati aggiornati mostrano anche un tasso di risposta globale con AZD9291 80 mg del 54% (95% CI 41% al 67%) e una durata mediana della risposta di 12,4 mesi (95% CI 8,3 mesi a NC).

Nel presentare gli ultimi dati alla European Lung Cancer Conference (ELCC) 2015 a Ginevra, Svizzera, il ricercatore principale dello studio AURA, il Prof. Pasi A. Jänne, Direttore del Lowe Center for Thoracic Oncology del Dana-Farber Cancer Institute e Professore di Medicina alla Harvard Medical School, ha posto l’accento sull'attività prolungata di AZD9291 come indicato dai parametri chiave della risposta del paziente: “Ci sono alcune opzioni attualmente disponibili per i pazienti con cancro al polmone non a piccole cellule avanzato con mutazione dell’EGFR che subiscono una progressione della malattia a causa di una seconda mutazione conosciuta come T790M. Di solito ci si limita alla chemioterapia o a riprendere il trattamento con inibitori della tirosin-chinasi dell'EGFR. Poiché lo studio AURA continua a dare risultati e la tendenza a una sopravvivenza libera da progressione e a una risposta clinica duratura continua, in futuro AZD9291 potrebbe diventare un’opzione di trattamento per i pazienti con NSCLC avanzato con mutazione dell’EGFR”.

AZD9291 è un inibitore della tirosin-chinasi (TKI) dell’EGFR in monosomministrazione giornaliera, selettivo e irreversibile creato per identificare sia la mutazione con attivazione di sensibilizzazione, EGFRm, che la T790M, mutazione genetica responsabile della resistenza al trattamento della TKI dell’EGFR fino a circa due terzi dei casi di pazienti con NSCLC avanzato con mutazione dell’EGFR. Al momento non ci sono trattamenti specificamente autorizzati per i pazienti con NSCLC avanzato con mutazione dell’EGFR e T790M.

Antoine Yver, Responsabile dell’Oncologia dell'unità globale di Sviluppo dei Farmaci di AstraZeneca, ha dichiarato: “Siamo impegnati a sviluppare nuovi farmaci che rispondano alle forti necessità non ancora soddisfatte nell’ambito del tumore al polmone, concentrandoci sui driver genetici alla base della patologia. Siamo sulla buona strada per richiedere l’autorizzazione di AZD9291 negli Stati Uniti nel secondo trimestre di quest'anno. Il nostro ampio programma di ricerca clinica sta inoltre analizzando le potenzialità di AZD9291 nella patologia al primo stadio e in combinazione con altre attività della pipeline tra cui le molecole dell’immuno-oncologia. Con questa strategia globale, il nostro obiettivo è sviluppare una vasta gamma di possibili opzioni di trattamento per i pazienti con cancro al polmone non a piccole cellule positivi alla mutazione dell’EGFR”.

Lo studio AURA di Fase I/II in corso sta valutando AZD9291 nei pazienti con NSCLC avanzato e la progressione della malattia in seguito al trattamento con TKI dell’EGFR. Fino al 2 dicembre 2014 sono stati arruolati 283 pazienti con NSCLC avanzato con mutazione dell’EGFR e resistenza acquisita ai TKI dell’EGFR, 31 pazienti con incremento graduale della dose e 252 pazienti con coorti di espansione. Di questi pazienti, 163 avevano tumori T790M confermati da test centrale1. I risultati aggiornati presentati alla ELCC si basano sui dati presentati in precedenza alla European Society for Medical Oncology 20142.

AstraZeneca attualmente sta studiando l’AZD9291 come terapia di prima linea per i pazienti con NSCLC con mutazione dell'EGFR e in combinazione con MEDI4736 (immunoterapia anti-PDL1), selumetinib (inibitore di MEK) e AZD6094 (inibitore di MET) nei pazienti con NSCLC. I dati iniziali saranno presentati al meeting annuale 2015 dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).

AZD9291
AZD9291 è un inibitore attivante irreversibile e altamente selettivo sia della mutazione sensibilizzante dell’EGFR (EGFRm) sia della mutazione responsabile della resistenza T790M, che preserva tuttavia l’attività dell’EGFR wild type. AZD9291 è inoltre studiato per esercitare un’azione minima o nulla contro due recettori biologici, detti recettore dell’insulina e recettore del fattore di crescita insulino-simile (insulin-like growth factor receptor, IFGR), al fine di prevenire la potenziale comparsa d’iperglicemia (alto contenuto di glucosio nel sangue), che può comportare la necessità di sottoporre il paziente a terapia con altri farmaci.
I pazienti affetti da NSCLC EGFRm sono particolarmente sensibili alla terapia con i TKI dell’EGFR attualmente disponibili, in grado di bloccare le vie di trasduzione del segnale cellulare che favoriscono la crescita delle cellule tumorali. Questi pazienti sviluppano tuttavia quasi sempre una resistenza alla terapia, con conseguente progressione della malattia. In più della metà dei pazienti affetti da NSCLC EGFRm, questa resistenza è provocata da una mutazione secondaria detta T790M. Attualmente non esistono terapie specifiche approvate per il NSCLC T790M.
AZD9291 ha ottenuto la designazione di “breakthrough therapy” e lo stato di “orphan drug and fast track” dalla US Food and Drug Administration.