Cancro del polmone, MSD deposita all'Fda la prima domanda per combinazione immunoterapia con altri farmaci

Oncologia-Ematologia

MSD ha annunciato di aver depositato all'Fda la domanda di registrazione per la prima combinazione di una immunoterapia (pembrolizumab) con altri farmaci, in questo caso la chemioterapia a base di pemetrexed e carboplatino. L'indicazione richiesta all'Fda è la terapia di prima linea del tumore del polmone non a piccole cellule in fase avanzata o metastatica, a prescindere dai livelli di espressione della proteina PD-L1 e senza mutazioni ALK o EGFR. L'Fda ha già concesso alla domanda di registrazione lo status di revisione accelerata (6 mesi anziché 10) e quindi entro il prossimo 10 maggio si conoscerà la decisione dell'agenzia americana.

Sorprendendo un po’ tutti, a cominciare dai rivali, MSD ha annunciato di aver depositato all’Fda la domanda di registrazione per la prima combinazione di una immunoterapia (pembrolizumab) con altri farmaci, in questo caso la chemioterapia a base di pemetrexed e carboplatino.

La domanda di registrazione si riferisce alla terapia di prima linea del tumore del polmone non a piccole cellule in fase avanzata o metastatica, a prescindere dai livelli di espressione della proteina PD-L1 e senza mutazioni ALK o EGFR. L’Fda ha già concesso alla domanda di registrazione lo status di revisione accelerata (6 mesi anziché 10) e quindi entro il prossimo 10 maggio si conoscerà la decisione dell’agenzia americana.

Il pembrolizumab in monoterapia è già stato approvato (in via definitiva dall’Fda e in via preliminare in Europa) come trattamento iniziale, o di prima linea, per il cancro del polmone avanzato in pazienti i cui tumori hanno un alto livello (≥50% ) di espressione di PD-L1. La combinazione pembrolizumab e chemio si rivolge invece a quei pazienti con minore o assente espressione di PD-L1, che sono però la larga maggioranza.

Terapie immunoterapiche di combinazione: la nuova frontiera nella lotta ai tumori
Tutte le aziende impegnate nella corsa per rivoluzionare la cura del tumore del polmone, oltre a MSD anche BMS, Roche, AstraZeneca e Pfizer e Merck, stanno studiando combinazioni di immunoterapia con altri farmaci. Quella di MSD è la prima combinazione ad essere depositata a una agenzia regolatoria per la sua approvazione. In borsa le azioni dei concorrenti sono risultate in calo mentre quelle di MSD sono salite del 3%.

L'immunoterapia sta rivoluzionando molte forme di tumore ivi compreso quello del polmone  ma i risultati migliori si ottengono associando ad essa altri farmaci, soprattutto nei pazienti nei quali non vi sia una elevata espressione della proteina PD-L1, il cosiddetto check point immunitario, che costituisce il bersaglio di questi farmaci.

Dal momento che solo il 25-33% dei pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) presenta tumori nei quali almeno il 50 per cento delle cellule esprime la proteina PD-L1, una larga quota di pazienti potrebbe beneficiare di queste combinazioni. Di qui l’enorme interesse, innanzitutto clinico ma ovviamente anche commerciale, per queste associazioni.

La mossa di MSD, in caso di successo, potrebbe cambiare le dinamiche del mercato, dal momento che era stato ipotizzato che le combinazioni di immunoterapici con farmaci anti CTLA4 sviluppate da AstraZeneca e Bristol-Myers e Roche avrebbero dovuto ricevere l’approvazione prima di quelle con chemioterapici come per l'appunto quella di MSD (anche BMS ha in fase III una combinazione di nivolumab e chemoterapici).

Il CTLA4 è un recettore espresso sulla superficie dei linfociti che agisce “amplificando” la risposta immunitaria contro il tumore. Un farmaco anti CTL4 è ipilimumab di BMS (già in commercio da alcuni anni e finora usato come singola terapia, soprattutto per il melanoma), un altro è il tremelimumab di AstraZeneca. I dati di Fase III per la combinazione durvalumab e tremelimumab saranno disponibili per metà anno, mentre quelli di Bristol-Myers Squibb (studi Checkmate-568 e 227) arriveranno nel corso del 2017.

Gli analisti di Evercore ISI stimano che il mercato globale per la terapia di prima linea del cancro del polmone potrebbe valere $14 miliardi di dollari l’anno.

Dati clinici per il deposito della domanda di registrazione
All’ultimo congresso dell’ESMO di Copenhagen, MSD aveva presentato i dati dello studio di fase II KEYNOTE 021. La coorte G dello studio, che ha reclutato 123 pazienti con tumore polmonare metastatico non-squamoso in prima linea, ha mostrato un raddoppiamento della risposta tumorale e una riduzione del rischio di progressione o di morte del 47% con pembrolizumab in combinazione a chemioterapia (carboplatino in associazione a pemetrexed) rispetto alla sola chemioterapia, indipendentemente dal livello di espressione di PD-L1. 

La tripletta a base di pembrolizumab ha ottenuto un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 55% verso il 29% con la sola chemioterapia (P = 0,0016). La PFS mediana è stata di 13 mesi nel gruppo con pembrolizumab verso 8,9 mesi con la sola chemioterapia  (HR, 0.53; 95% CI, 0.31-0.91; P = 0,010).

Molti analisti pensavano che MSD avrebbe atteso i dati di un più ampio studio di fase III attualmente in corso (Keynote-189) prima di depositare la domanda di registrazione. Tale studio, che valuterà 570 pazienti, è  sarà completato nel mese di marzo del 2019.

La domanda di registrazione depositata sulla base dei soli dati di Fase II non è esente da rischi, come fanno notare alcuni analisti e potrebbe anche essere respinta dall’agenzia americana. Lo studio KEYNOTE 021 è infatto un trial in aperto e su numeri non elevati. Non prevedeva la valutazione della sopravvivenza globale. L’ottenimento della priority review è però un segno positivo.

"Sebbene la combinazione di MSD dovrà vedersela con diversi altri regimi, un'approvazione a maggio darebbe alla multinazionale americana un grosso vantaggio competitivo” scrive  John Scotti analista della società Evercore con il quale non si può non essere d’accordo.


Danilo Magliano