Oncologia-Ematologia

Cancro della prostata resistente alla castrazione metastatico, segnali incoraggianti per la combinazione pembrolizumab-enzalutamide

L'aggiunta dell'anticorpo anti-PD1 pembrolizumab all'antiandrogeno enzalutamide ha mostrato un'attività moderata, ma duratura, in pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico (mCRPC) progredito durante il trattamento con enzalutamide, nelle coorti 4 e 5 dello studio di fase 2 KEYNOTE-199. I risultati relativi a queste due coorti sono stati da poco pubblicati sul Journal of Clinical Oncology.

L'aggiunta dell’anticorpo anti-PD1 pembrolizumab all’antiandrogeno enzalutamide ha mostrato un'attività moderata, ma duratura, in pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico (mCRPC) progredito durante il trattamento con enzalutamide, nelle coorti 4 e 5 dello studio di fase 2 KEYNOTE-199. I risultati relativi a queste due coorti sono stati da poco pubblicati sul Journal of Clinical Oncology.

In entrambe le coorti, il tasso di controllo della malattia (DCR) è risultato del 51%.

Manca uno standard of care
Attualmente non esiste un trattamento standard consolidato per i pazienti con mCRPC che progrediscono durante il trattamento con enzalutamide.
«Tipicamente, nella popolazione che abbiamo studiato, somministreremmo la chemioterapia, che potrebbe essere il passo successivo per questi pazienti» ha spiegato in un’intervista la prima firmataria dello studio, Julie N. Graff, dell’Oregon Health & Science University Knight Cancer Institute di Portland (Oregon).

«Alcuni clinici dopo enzalutamide preferirebbero dare abiraterone acetato, ma anche se con questo approccio si possono ottenere alcune risposte, non sono così tante come quelle che si hanno quando il farmaco è usato più precocemente» ha aggiunto l’autrice.

Per questo motivo, la Graff e i suoi colleghi hanno preferito testare una combinazione di enzalutamide e un altro farmaco, nella fattispecie l’inibitore del checkpoint immunitario PD1 pembrolizumab, nello studio KEYNOTE-199.

Lo studio KEYNOTE-199
KEYNOTE-199 è un trial randomizzato multicentrico e multicoorte che ha coinvolto pazienti con mCRPC naïve alla chemioterapia e resistenti all'enzalutamide, suddivisi in cinque coorti. La coorte 4 era formata da 81 pazienti con malattia misurabile secondo i criteri RECIST e la coorte 5 da 45 pazienti con malattia non misurabile/con coinvolgimento prevalentemente osseo.

I partecipanti sono stati trattati con pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane e hanno continuato il trattamento con enzalutamide per un massimo di 35 cicli o fino alla progressione della malattia o al manifestarsi di una tossicità non tollerabile.

L’endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva (ORR), mentre gli endpoint secondari erano il DCR, la risposta biochimica (riduzione del PSA ≥ 50%), la sopravvivenza libera da progressione radiografica (rPFS), la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza nelle coorti 4 e 5, e la durata mediana della risposta nella coorte 4.

La maggior parte dei pazienti in entrambe le coorti presentava una malattia PD-L1-negativa.

Discreti segnali di attività
Nella coorte 4, l’ORR è risultato del 12%, il DCR del 51% e la durata mediana della risposta è stata di 6,3 mesi, mentre l’rPFS è stata di 4,2 mesi e l’OS non era ancora stata raggiunta al momento dell’ultima analisi dei dati.

Nella coorte 5, il DCR è risultato sempre del 51%, l’rPFS è stata di 4,4 mesi e l’OS pari a 18,8 mesi.

Complessivamente, la percentuale di pazienti che hanno avuto una risposta biochimica è stata del 14%. «Abbiamo visto anche pazienti nei quali il PSA è sceso quasi a 0 e osservato anche risposte durature» ha detto la Graff.

Profilo di sicurezza gestibile
La combinazione dei due farmaci ha mostrato un profilo di sicurezza gestibile.
Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento di qualsiasi grado sono stati affaticamento (24%), ipotiroidismo (16%) e rash cutaneo (15%), che è stato ben gestito con gli steroidi «Dei casi di rash, solo uno è stato di grado 3 e ha richiesto la somministrazione di steroidi endovena, gli altri sono stati gestiti con steroidi topici o orali» ha spiegato la Graff.
«Il profilo di sicurezza della combinazione è apparso grosso modo quello che ci aspettavamo» ha aggiunto la professoressa.

Allo studio varie combinazioni
I ricercatori dovranno ora capire se la combinazione dei due farmaci prolunghi davvero la sopravvivenza dei pazienti rispetto alle opzioni terapeutiche attualmente disponibili. A questo scopo, è già stato avviato lo studio multicentrico internazionale di fase 3 KEYNOTE-641 (NCT03834493), nel quale si cercherà di rispondere a questa domanda, confrontando la combinazione di pembrolizumab più enzalutamide con la sola enzalutamide (più un placebo) in pazienti con mCRPC.

La Graff ha spiegato che gli inibitori dei checkpoint immunitari in monoterapia in generale hanno dato ben poche soddisfazioni nel trattamento del tumore della prostata, mentre sono stati studiati in combinazione con altri agenti, al di là di enzalutamide, come l’inibitore di PARP olaparib e la chemioterapia.
«Le combinazioni sono il futuro» ha affermato l’autrice, aggiungendo che sono in corso anche studi nei quali si stanno valutando associazioni di farmaci immunoterapici diversi, come quella rappresentata da pembrolizumab e ipilimumab.

J.N. Graff, et al. Pembrolizumab (pembro) plus enzalutamide (enza) for enza-resistant metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): KEYNOTE-199 cohorts 4-5. J Clin Oncol. 2020; 38 (suppl 6; abstr 15). doi: 10.1200 / JCO.2020.38.6_suppl.15
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