Cancro esofageo, pembrolizumab riduce di un terzo la mortalità in seconda linea metastatica

Rischio di morte ridotto di un terzo rispetto alla chemioterapia in pazienti precedentemente trattati con carcinoma avanzato o metastatico dell'esofago o della giunzione esofagea, i cui tumori esprimevano PD-L1 (CPS ≥10). Sono questi i dati incoraggianti che provengono dal KEYNOTE-181, uno studio di Fase 3 che ha studiato pembrolizumab come monoterapia per il trattamento di seconda linea in questo setting di pazienti.

Rischio di morte ridotto di un terzo rispetto alla chemioterapia in pazienti precedentemente trattati con carcinoma avanzato o metastatico dell'esofago o della giunzione esofagea, i cui tumori esprimevano PD-L1 (CPS ≥10). Sono questi i dati incoraggianti che provengono dal KEYNOTE-181, uno studio di Fase 3 che ha studiato pembrolizumab come monoterapia per il trattamento di seconda linea in questo setting di pazienti.

In questo studio registrativo, pembrolizumab ha raggiunto l’endpoint primario migliorando significativamente la sopravvivenza globale (OS) in pazienti con carcinoma a cellule squamose o adenocarcinoma che hanno progredito dopo la terapia standard e i cui tumori esprimevano PD-L1 (Combined Positive Score [CPS] ≥10), con una riduzione del 31% del rischio di morte rispetto alla chemioterapia (paclitaxel, docetaxel o irinotecan) (HR=0.69 [95% CI, 0.52-0.93]; p=0.0074).

E’ la prima volta che una terapia anti-PD-1 ha dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza per questa popolazione di pazienti. L'endpoint primario della OS è stato valutato anche in pazienti con istologia a cellule squamose e nell'intera popolazione dello studio (intention to treat, ITT).
Sebbene favorevole numericamente, la significatività statistica per la OS non è stata soddisfatta in questi due gruppi di pazienti. Questi risultati, così come altri risultati dello studio, sono stati presentati al 2019 Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO GI) a San Francisco.

"Per i pazienti con diagnosi di cancro esofageo la prognosi è scarsa, e per coloro che vanno incontro a progressione della malattia, non c'è uno standard di cura stabilito, sottolineando la necessità di terapie migliorate nella seconda linea di impostazione," ha detto Takashi Kojima, professore presso il dipartimento di Gastroenterologia e Oncologia Gastrointestinale presso il National Cancer Center Hospital East in Kashiwa, Giappone.
"Il significativo miglioramento della sopravvivenza globale osservato con pembrolizumab in pazienti con carcinoma a cellule squamose o adenocarcinoma i cui tumori hanno espresso PD-L1 con un CPS di 10 o superiore rappresenta un importante progresso scientifico e ha il potenziale per beneficiare i pazienti che attualmente hanno opzioni di trattamento limitate.”

Come annunciato in precedenza, i dati di KEYNOTE-181 saranno sottoposti all'esame della Food and Drug Administration (FDA) statunitense e di altre autorità regolatorie.

Studio KEYNOTE-181
KEYNOTE-181 è uno studio randomizzato, in aperto, di fase 3 (ClinicalTrials.gov, NCT02564263) che valuta la monoterapia con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia in oltre 600 pazienti con adenocarcinoma avanzato o metastatico o carcinoma a cellule squamose dell'esofago, o adenocarcinoma Siewert di tipo I della giunzione esofagogastrica che sia progredito dopo la terapia standard di prima linea.

L'endpoint primario è la OS (valutata in tutti i pazienti, nei pazienti con PD-L1 CPS ≥10 e nei pazienti con carcinoma a cellule squamose). Gli endpoint secondari sono la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tasso di risposta oggettiva (ORR) e la sicurezza/tollerabilità.

Nello studio, un totale di 628 pazienti sono stati randomizzati 1:1 per ricevere o pembrolizumab (200 mg a dose fissa ogni tre settimane) o la scelta dello sperimentatore tra uno dei seguenti regimi chemioterapici, tutti somministrati per via endovenosa: docetaxel (75 mg/m2 al primo giorno di ogni ciclo di 21 giorni), paclitaxel (80-100 mg/m2 nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni), o irinotecan (80 mg/m2 al primo giorno di ogni ciclo di 14 giorni). Di questi 628 pazienti, 401 avevano un carcinoma a cellule squamose e 222 avevano un PD-L1 CPS ≥10. Il follow-up mediano per lo studio è stato di 7,1 mesi per pembrolizumab e 6,9 mesi per la chemioterapia.

Tra i pazienti dello studio i cui tumori esprimono PD-L1 (CPS ≥10) (n=222/628), la OS mediana nel gruppo pembrolizumab era di 9,3 mesi (95% CI, 6,6-12,5) a confronto rispetto ad una OS mediana di 6.7 mesi per i pazienti in chemioterapia (95% CI, 5.1-8.2). Inoltre, il tasso stimato di OS a 12 mesi in questi pazienti era del 43 per cento per pembrolizumab rispetto al 20 per cento per la chemioterapia.

Nei pazienti con carcinoma a cellule squamose (n=401/628), c'è stato un miglioramento clinicamente significativo della Os con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia, che però non ha raggiunto la significatività statistica secondo il piano statistico pre-specificato (HR=0.78 [95% CI, 0.63-0.96]; p=0.0095). Tra questi 401 pazienti, la sopravvivenza mediana è stata di 8,2 mesi nel gruppo pembrolizumab (95% CI, 6,7-10,3) rispetto a 7,1 mesi nel gruppo di chemioterapia (95% CI, 6,1-8,2).

Nell'intera popolazione dello studio ITT (n=628), ma anche direzionalmente favorevole, la differenza nella OS non era statisticamente significativa (HR=0.89 [95% CI, 0.75-1.05]; p=0.0560), con una OS mediana di 7.1 mesi per entrambi i gruppi di trattamento. Secondo il piano di analisi statistica pre-specificato, gli endpoint secondari di PFS e ORR non sono stati formalmente testati, in quanto la OS non è stata raggiunta nella popolazione completa dello studio ITT.

La sicurezza di pembrolizumab in KEYNOTE-181 era coerente con quanto osservato in studi precedenti. Gli eventi avversi correlati al trattamento (TRAEs) si sono verificati nel 64,3% dei pazienti che hanno assunto pembrolizumab rispetto all'86,1% dei pazienti chemioterapici. I TRAE più comuni nel gruppo pembrolizumab con un'incidenza del 5% o più sono stati fatigue (11,8%), ipotiroidismo (10,5%), diminuzione dell'appetito (8,6%), l'astenia (7,0%), nausea (7,0%) e diarrea (5,4%). In 57 pazienti che hanno assunto pembrolizumab (18,2%) rispetto ai 121 (40,9%) in chemioterapia si sono osservati TRAE di grado 3-5. Ci sono stati cinque decessi correlati al trattamento in ciascuno dei gruppi.