Cancro mammario avanzato, ribociclib/fulvestrant in prima linea in postmenopausa aumenta la sopravvivenza. #ESMO19

Ribociclib, inibitore della chinasi ciclina-dipendente (CDK) 4/6, in combinazione con fulvestrant ha determinato un beneficio clinicamente significativo in termini di sopravvivenza globale (OS) rispetto al placebo in pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato o metastatico positivo per i recettori ormonali e negativo per il recettore 2 del fattore umano di crescita epidermica (HR+/HER2-), secondo i risultati della fase 3 MONALEESA-3, presentato a Barcellona durante il Congresso ESMO 2019.

Ribociclib, inibitore della chinasi ciclina-dipendente (CDK) 4/6, in combinazione con fulvestrant ha determinato un beneficio clinicamente significativo in termini di sopravvivenza globale (OS) rispetto al placebo in pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato o metastatico positivo per i recettori ormonali e negativo per il recettore 2 del fattore umano di crescita epidermica (HR+/HER2-), secondo i risultati della fase 3 MONALEESA-3, presentato a Barcellona durante il Congresso ESMO 2019.
Si tratta del secondo studio di fase 3 in cui la terapia di combinazione con ribociclib ha raggiunto l'endpoint secondario di sopravvivenza globale in un'analisi ad interim programmata.
Le caratteristiche dello studio MONALEESA-3. Disegno ed esiti
MONALEESA-3 è il più ampio studio che ha valutato un inibitore CDK4/6 e fulvestrant come terapia iniziale in donne in post-menopausa (n=726). Lo studio includeva donne non precedentemente trattate con terapia endocrina, comprese quelle con diagnosi de novo e con recidiva oltre i 12 mesi, donne con recidiva entro 12 mesi di terapia adiuvante e donne la cui malattia era andata in progressione durante la terapia endocrina per la malattia avanzata.

Lo studio internazionale in doppio cieco ha valutato la combinazione in donne in postmenopausa. I ricercatori hanno assegnato casualmente 726 donne in proporzione 2: 1 a fulvestrant (500 mg al giorno) più ribociclib (600 mg al giorno in un programma di 3 settimane/1 settimana) o fulvestrant più placebo come trattamento di prima o seconda linea.
Circa la metà dei pazienti non aveva ricevuto alcuna terapia precedente per la malattia metastatica. Le caratteristiche del paziente al basale erano generalmente bilanciate tra i bracci. L'età media era di 63 anni
I risultati pubblicati lo scorso anno nel “Journal of Clinical Oncology” avevano mostrato che la combinazione ribociclib-fulvestrant migliorava significativamente la PFS mediana (20,5 mesi contro 12,8 mesi; HR = 0,59; IC al 95% 0,48-0,73).
Ribociclib in combinazione con fulvestrant ha raggiunto l'endpoint secondario di sopravvivenza globale (OS), dimostrando un miglioramento statisticamente significativo di sopravvivenza con una riduzione del 28% del rischio di morte (OS mediana non raggiunta vs 40,0 mesi; HR = 0,724; IC al 95%: 0,568-0,924; p = 0,00455).
La significativa estensione di sopravvivenza ha raggiunto i criteri di interruzione precoce per efficacia in un'analisi ad interim prespecificata. A 42 mesi, i tassi stimati di sopravvivenza sono stati del 58% per la combinazione con ribociclib vs 46% per fulvestrant da solo. I risultati nei sottogruppi in prima e seconda linea, incluse le pazienti che recidivano entro 12 mesi dal trattamento adiuvante, sono in linea con quelli della popolazione globale.

In questa analisi è stata raggiunta anche la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in prima linea di trattamento e ha dimostrato che ribociclib in combinazione con fulvestrant ha una PFS mediana di 33,6 mesi rispetto a 19,2 mesi nel braccio placebo (HR = 0,546; IC al 95%: 0,415-0,718). Inoltre, la necessità di utilizzare la chemioterapia è stata ritardata in tutte le pazienti trattate con ribociclib e fulvestrant (HR = 0,696; IC al 95%: 0,551-0,879).

Gli eventi avversi di grado 3/4 di interesse speciale più comuni osservati in questa analisi nelle pazienti che hanno ricevuto ribociclib e fulvestrant rispetto a fulvestrant da solo erano neutropenia (57,1% vs 0,8%), tossicità epatobiliare (13,7% vs 5,8%) prolungamento del tratto QTc (3,1% vs 1,2%), disturbi respiratori (2,3% vs 3,3%) e malattia polmonare interstiziale (0,2% vs 0%).
Perché questi risultati cambieranno la pratica clinica secondo il primo autore

«Questi risultati forniscono agli oncologi ulteriori evidenze che permettono maggiore sicurezza nella scelta del trattamento per le loro pazienti con tumore della mammella metastatico positivo per i recettori ormonali» ha affermato l’autore dello studio, Dennis J. Slamon, Director of Clinical/Translational Research, University of California, Los Angeles Jonsson Comprehensive Cancer Center.
In particolare, ha specificato, «questi dati dimostrano che esiste un beneficio significativo sotto il profilo clinico in termini di PFS e ora anche di OS, indipendentemente dal fatto che la paziente sia in premenopausa o postmenopausa e dal fatto che abbia ricevuto il trattamento in prima linea o successivamente». Si tratta di risultati che stanno cambiando la pratica clinica, ha detto dichiarato Slamon, in quanto «mettono a tacere il dibattito sull'opportunità di utilizzare questo farmaco in prima linea».
«Molte persone hanno sostenuto che dovevamo tenerlo “in riserva”, dare solo la terapia ormonale e attendere la recidiva prima di aggiungere un inibitore CDK 4/6. Questi dati mostrano chiaramente che le pazienti hanno un vantaggio in termini di sopravvivenza se questi farmaci sono dati in anticipo». In effetti, precedenti studi avevano dimostrato che le combinazioni di inibitori della CDK 4/6 e fulvestrant erano efficaci per le pazienti con carcinoma mammario HR+ la cui malattia era progredita durante una precedente terapia endocrina.
Tuttavia, nessuno studio aveva valutato la combinazione ribociclib-fulvestrant per pazienti con carcinoma mammario avanzato HR+/HER2- né la combinazione di un inibitore CDK 4/6 e fulvestrant per pazienti con carcinoma mammario avanzato HR+/HER2- de novo o pazienti che avevano sviluppato recidive più di un anno dopo una precedente terapia endocrina.
Ora i risultati dello studio MONALEESA-7 hanno dimostrato che le donne in premenopausa con carcinoma mammario avanzato HR+/HER2- traggono un significativo beneficio di sopravvivenza dall'aggiunta di ribociclib alla terapia endocrina.
«Ciò che era in qualche modo unico in questo studio era che essenzialmente la metà dei pazienti stava ricevendo la terapia di studio in prima linea» ha evidenziato Slamon . «In altre parole, non avevano ricevuto alcuna terapia per il carcinoma mammario metastatico e venivano confrontate con quelle che stavano diventando per passare a solo fulvestrant nello stesso contesto».
«La cosa interessante dei dati di MONALEESA-3 è che non abbiamo ancora raggiunto la OS mediana nel braccio sperimentale» ha aggiunto Slamon. «L’OS era anche superiore con ribociclib/fulvestrant in entrambe le impostazioni di prima linea o recidiva precoce/seconda linea».
Pareri molto favorevoli da parte degli esperti
«Monaleesa-3 riporta risultati notevoli che confermano ulteriormente il grande miglioramento nella cura dei pazienti con malattia avanzata HR +/HER2- ottenuta con la combinazione di terapia endocrina e inibizione CDK4/6» ha confermato Matteo Lambertini, dell’IRCCS Ospedale Policlinico San Martino dell’Università di Genova.
«Questo trattamento dovrebbe essere reso ampiamente disponibile a tutti i nostri pazienti in questo contesto. Monaleesa-3 è l'unico studio con un inibitore CDK4 / 6 che include pazienti con sensibilità endocrina e con malattia endocrino resistente. È la prima volta che abbiamo visto una OS migliorata con una combinazione di un inibitore CDK4/6 più fulvestrant in prima linea». 
«MONALEESA-3, per la prima volta, ci fornisce i dati nelle impostazioni di prima e seconda linea. Per i pazienti che non hanno mai ricevuto una terapia endocrina prima di allora, ciò lo rende estremamente clinicamente significativo, perché abbiamo sempre avuto difficoltà a decidere se somministrare questi farmaci in prima o seconda linea» ha spiegato Nadia Harbeck, direttore del Breast Center, Ludwig Maximilians University di Monaco (Germania).
«Questi nuovi dati rafforzano l'argomentazione secondo cui dovremmo iniziare il trattamento in ambito metastatico con un inibitore del CDK 4/6 più la terapia endocrina perché questi farmaci migliorano sostanzialmente gli esiti dei pazienti rispetto al solo trattamento antiormonale» ha aggiunto.
«Lo studio ci fornisce per la prima volta i dati dalle impostazioni di prima e seconda linea e vediamo che c'è un vantaggio in termini di sopravvivenza di prima linea» ha affermato. «Sono dati estremamente significativi dal punto di vista clinico e penso che avranno un impatto enorme sul modo in cui trattiamo il carcinoma mammario metastatico. Questi farmaci dovrebbero essere uno standard di prima linea nel contesto metastatico, poiché dovremmo sempre dare prima i nostri migliori farmaci» ha concluso Harbeck.
«In Italia vivono più di 37mila donne con diagnosi di tumore della mammella metastatico» ha affermato Michelino De Laurentiis, direttore del Dipartimento di Oncologia Senologica e Toraco-Polmonare, Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione ‘G. Pascale’ di Napoli. «La classe degli inibitori CDK 4/6 permette di evitare il ricorso alla chemioterapia in prima linea o di posticiparla, con grandi vantaggi per le pazienti in termini di qualità di vita e di minori tossicità».
«In particolare, ribociclib rappresenta la prima molecola di questa classe che, in due studi clinici di fase 3 [l’altro è il MONALEESA-7, NdR], ha dimostrato ripetutamente di prolungare in maniera significativa la vita delle donne in pre- e post-menopausa, in combinazione con un inibitore dell'aromatasi e fulvestrant».
Attualmente non esiste cura per il tumore avanzato della mammella. Il cancro mammario è la prima causa di morte tra le donne in Europa, ed è stato responsabile di più di 150.000 decessi nel 2018.
Arturo Zenorini
Slamon DJ, et al. Overall survival (OS) results of the phase III MONALEESA-3 trial of postmenopausal patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor 2-negative (HER2−) advanced breast cancer (ABC) treated with fulvestrant (FUL) ± ribociclib (RIB). Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5):v856-857. 10.1093/annonc/mdz394.007
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