Un momento “storico” come lo definisce la stessa Fda che con oltre un mese di anticipo rispetto ai tempi canonici ha approvato il farmaco tisagenlecleucel per pazienti pediatrici e giovani adulti (under 25) colpiti da forme molto gravi e incurabili di leucemia linfoblastica acuta da cellule B. Si tratta della prima terapia a base di CAR-T cell approvata a livello mondiale. Sviluppato da Novartis prenderà il nome di Kymriah.

Ma cosa sono le CAR-T cell? Si tratta di linfociti T del paziente ingegnerizzati (attraverso virus particolari)  per dotarli di recettori diretti contro antigeni tumorali.

L’approvazione segna una tappa molto importante nella lotta contro alcune forme di tumori ematologici per la modalità con cui questi farmaci vengono realizzati e, soprattutto, per i risultati che consentono di ottenere. Per ora il cancro in cui il farmaco viene approvato è una forma abbastanza rara ma la tecnologia è in studio per diverse altre neoplasie ematologiche.

"Stiamo entrando in una nuova frontiera nell' innovazione medica con la capacità di riprogrammare le cellule di un paziente per attaccare un cancro mortale", ha dichiarato il commissario dell'Fda Scott Gottlieb.



CONOSCIAMO MEGLIO LE CAR-T CELL CAR è l’acronimo di Chimeric Antigenic Receptor: un recettore chimerico sintetizzato in laboratorio, che i ricercatori di Novartis hanno inserito nel genoma dei linfociti T di pazienti affetti da leucemia linfoblastica acuta, il tumore più comunemente diagnosticato nei bambini.

Si tratta di un recettore trans-membrana, che cioè attraversa per tutto il suo spessore la membrana cellulare: all'esterno la molecola ha la struttura di un anticorpo che permette di prendere di mira in maniera specifica le cellule tumorali; all'interno agisce come un segnale che spinge la cellula ad attivarsi con particolare aggressività contro le cellule tumorali stesse. In questo modo, i linfociti diventano dei veri e propri killer antitumorali.

Un virus particolare reso innocuo attraverso una procedura, il lentivirus, è un vettore ideale per il trasporto del genoma contenente le istruzioni per l’espressione della proteina CAR. I linfociti T modificati prendono il nome di CTL019.

Dopo circa dieci giorni di crescita in laboratorio, i CTL019 vengono congelati: nel frattempo, il paziente è sottoposto a un regime chemioterapico per abbassare il numero di linfociti T presenti nel sangue, così da far spazio a quelli modificati in laboratorio. Dopodichè si possono trasfondere i CTL019 nel sangue del paziente per lasciarli entrare in contatto con le cellule tumorali presenti nel sangue e nel midollo osseo e cominciano, da un lato a distruggere le cellule tumorali, dall’altro a riprodursi in maniera esponenziale.

E’ evidente che il successo della procedura dipende in larga misura dall’identificazione di antigeni target che siano espressi esclusivamente o prevalentemente dalle cellule neoplastiche.
Questo approccio, essendo basato sull’utilizzo di cellule self (ossia già appartenenti al soggetto, non estranee), minimizza al massimo l’eventualità di rigetto.

COSA HANNO DI DIVERSO QUESTE TERAPIE I linfociti T modificati non interagiscono con le cellule che non sono tumorali, e dunque non hanno gli effetti collaterali causati dalle terapie standard, ad esempio la chemioterapia. Le cellule tumorali esprimono la proteina CD19 che i linfociti T modificati in laboratorio sono in grado di riconoscere e attaccare con precisione. Si scatena così una vera e propria “caccia all’uomo”, perché i linfociti T  reintrodotti nel sangue del paziente vanno immediatamente incontro a una proliferazione massiva, per cui si otterrà un vero e proprio esercito con un comune target: la proteina CD19. Di conseguenza un paziente (il più delle volte pediatrico) con un’aspettativa di vita di pochi mesi, grazie a questa terapia, può aspirare ad avere una lunga vita, assolutamente normale.

PER QUALE PATOLOGIA È INDICATO IL FARMACO Kymriah è approvato per l'uso nei pazienti pediatrici e giovani adulti con ALL da cellule B ed è destinato a pazienti il cui tumore non ha risposto o è recidivato dopo il trattamento iniziale, che si verifica in circa il 15-20 per cento dei pazienti.

La leucemia linfoblastica acuta è il tumore più comunemente diagnosticato nei bambini: rappresenta infatti circa il 25% delle diagnosi di tumore tra i bambini sotto i 15 anni (questo non rende, ovviamente, gli adulti immuni da tale patologia).

La leucemia linfoblastica acuta è un tipo di tumore in cui il midollo osseo produce linfociti immaturi, in quantità eccessive, è rapidamente progressiva ed ovviamente ha i caratteri di malignità. Se non viene trattata può risultare fatale nel giro di pochi mesi; è pertanto fondamentale che i pazienti inizino il trattamento subito dopo la diagnosi. Nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta refrattaria a terapia le cellule leucemiche sono ancora presenti nel midollo osseo anche in seguito al trattamento, aumentando considerevolmente il rischio di recidive.

QUANTE PERSONE SARANNO CURATE Il National Cancer Institute stima che ogni anno negli Usa circa 3mila bambini e giovani adulti siamo colpiti dalla leucemia linfoblastica acuta a cellule B e sebbene la maggior parte di essi guarisca con le terapie tradizionali, circa il 15%, cioè circa 600 persone, vada incontro a ricaduta. Saranno loro a poter beneficiare per primi di questa nuova cura.

IL PARERE DELL’ESPERTO ITALIANO Abbiamo chiesto un commento su questa importante novità al prof. Paolo Corradini, professore di ematologia all’Università degli Studi di Milano e a capo dell’unico centro italiano che ha avuto la possibilità di testare il farmaco su un paziente con linfoma.

Perché è una terapia così importante? “E’ la prima terapia genica applicata alla cura dei tumori e con risultati straordinari. Una vera e propria rivoluzione in medicina. Si tratta di una terapia importantissima anche perché programmi di cura a base di CAR T-cell si stanno sviluppando anche per altre gravissime patologie come i linfomi aggressivi, al leucemia linfatica cronica e il mieloma multiplo. Questa terapia, perlomeno nella leucemia linfoblastica e nei linfomi, ha lasciato dei pazienti in risposta completa per tempi molto lunghi, superiori all’anno e in certi casi per diversi anni come per  Emily Whitehead, la prima paziente trattata. In questi casi era la sola terapia utilizzata in pazienti che non avevano più altre possibilità di cura”.

Che effetto hanno le CAR T- cells? Alla fine la cura migliore per queste forme refrattarie è il nostro sistema immunitario. Perché le CAR T-cell non sono un meccanismo potenziato del nostro sistema immunitario. Sono il nostro sistema immunitario che viene sbloccato. Il linfocita viene sbloccato dal segnale di anergia (cioè l'incapacità di rispondere ad un dato antigene da parte di un linfocita) che proviene dal tumore e viene portato vicino alla cellula da eliminare e fa il suo lavoro normale. Ed è talmente potente da lisare un blasto leucemico refrattario a qualsiasi chemioterapia. E’ un grande meccanismo antitumorale che ci ha dato Madre natura”.

La ricerca in questo campo dove sta andando? E’ una tecnologia in continua evoluzione, anche il farmaco di Novartis è già alla seconda generazione. L’azienda che riuscirà a produrre le cellule in meno tempo e a farle sopravvivere di più nel nostro organismo avrà il maggiore successo. La logistica nella produzione di questi farmaci sarà molto importante.

I DATI CHE HANNO PORTATO ALL’APPROVAZIONE DEL FARMACO L'approvazione da parte dell’Fda di Kymriah si è basata sui risultati del trial ELIANA, uno studio open-label, multicentrico, a un solo braccio, il primo studio di registrazione terapeutica pediatrica globale per la terapia cellulare CAR-T che ha esaminato i pazienti in 25 centri negli Stati Uniti, UE, Canada, Australia e Giappone.

In questo studio, 68 pazienti sono stati infusi e 63 sono stati valutati per l'efficacia. I risultati mostrano che i pazienti che hanno ricevuto il trattamento con la Kymriah hanno raggiunto una remissione completa (CR) o CR con recupero incompleto del sangue (CRi) del 83% (52 di 63; 95% di intervallo di confidenza [CI]: 71% -91%) entro tre mesi infusione. Inoltre, nessuna malattia minima residua (MRD) - un marker di sangue che indica una ricaduta potenziale - è stata rilevata nei pazienti rispondenti. Non è stata ancora raggiunta la durata mediana della remissione (95% CI: 7,5-NE).

LA PRIMA PAZIENTE PEDIATRICA C’è un caso, emblematico ma non isolato, che ben rappresenta l'efficacia del farmaco. E' quello di Emily Whitehead (nella foto), una bambina americana affetta da leucemia linfoblastica acuta in fase avanzata che all’età di 7 anni era in cura presso il Children’s Hospital di  Philadelphi. Il 17 aorile 2012, Emily è stata la prima paziente curata con la terapia di Novartis dopo che la chemioterapia aveva smesso di fuzionare e si erano verificate già due recidve di malattia. Oggi, che di anni ne ha 12, è in remissione completa da oltre 5 anni. Emily è poi diventata il testimonial di una campagna voluta da Obama incentrata sulle terapie personalizzate.

Carl June, che ha guidato lo sviluppo del trattamento presso l'Università della Pennsylvania, che poi ha siglato un accordo con Novartis, ha dichiarato che nel 2010, quando i test hanno dimostrato che il primo paziente era privo di leucemia un mese dopo essere stato curato, lui e i suoi colleghi non ci credevano e hanno richiesto un'altra biopsia per essere sicuri.



COME VIENE PRODOTTO IL FARMACO Ogni dose di Kymriah è un trattamento personalizzato creato utilizzando le singole cellule T del paziente, un tipo di globuli bianchi noti come linfociti. Le cellule T del paziente vengono raccolte e inviate in un centro di produzione in cui sono geneticamente modificate per includere un nuovo gene che contiene una proteina specifica (un recettore antigene chimerico o CAR) che indirizza le cellule T per mirare e uccidere le cellule di leucemia che hanno un antigene specifico (CD19) sulla loro superficie. Una volta che le cellule sono modificate, vengono re-infuse nel paziente per uccidere le cellule tumorali.

Inizialmente, saranno solo 20 i centri oncologici americani abilitati a erogare la terapia e quindi a raccogliere i linfociti dei pazienti e a inviarli al centro produttivo predisposto da Novartis. Poi questo numero si allargherà per arrivare a 32. Alcuni centri inizieranno a raccogliere le cellule T dei pazienti già nei prossimi 3-5 giorni.

Il processo produttivo del farmaco viene effettuato presso l’impianto di Morris Plains nel New Jersey e richiede 22 giorni. In Europa, Novartis ha attrezzato un centro produttivo situato in Germania.

POSSIBILI EFFETTI COLLATERALI DELLA TERAPIA La certificazione dei centri che potranno somministrare il farmaco è necessaria anche perché le cellule T ingegnerizzate possono dare luogo a un' intensa reazione, chiamata sindrome da rilascio delle citochine, che può causare febbre alta, riduzione della pressione sanguigna, congestione polmonare, problemi neurologici e altre complicanze potenzialmente mortali. Il del personale medico ha bisogno di formazione specifica per gestire queste reazioni, e gli ospedali americani coinvolti nella erogazione del farmaco sono stati informati che, prima di somministrarlo ai pazienti, devono essere sicuri di avere il farmaco necessario per trattare questi problemi, il tocilizumab, che l’Fda ha contestualmente approvato per questo specifico impiego.

QUANTO COSTERÀ IL FARMACO? E’ stato un argomento molto dibattuto già prima dell’approvazione del farmaco e lo sarà ancora di più adesso. Novartis ha reso noto che la terapia con Kymriah costerà 475mila dollari.

Si tratta certamente di un prezzo molto elevato ma la società svizzera fa sapere che ha scelto questo prezzo “nel tentativo di equilibrare l'accesso dei pazienti a Kymriah, dando all' azienda un ritorno sul suo investimento”, ha detto Bruno Strigini, responsabile dell’oncologia di Novartis, in una conferenza telefonica svoltasi mercoledì sera.

Sul prezzo del farmaco si possono fare diverse considerazioni. Intanto bisogna tener presente che i costi per la produzione del farmaco sono molto elevati. Poi dobbiamo considerare che si tratta di un costo una tantum e che il paziente non ne avrà più bisogno. Inoltre, Novartis ha concordato un meccanismo attraverso il quale il farmaco sarà fatto pagare solo se dopo il primo mese c’è stata una risposta alla terapia.

Il costo, pur alto, è inferiore alle aspettative degli analisti di Wall Street, che si aspettavano un prezzo di 750mila dollari per una dose. Ed è notevolmente più economico rispetto al prezzo di circa 700.000 dollari che i regolatori britannici hanno detto che sarebbe stato equo considerando i potenziali benefici di Kymriah.

Resta il fatto che si tratta di una cifra molto elevata che lo rende accessibile solo ai Paesi con maggiori risorse. Sicuramente, con l’ingresso di altri competitor, come Gilead e Juno, il prezzo di queste terapie dovrebbe ridursi come è successo per esempio per i farmaci anti epatite C, e si ridurrà in seguito anche per il probabile allargamento delle indicazioni per queste terapie e per il crescere quindi della loro produzione che porterà ad economie di scala. Rimarranno comunque terapie ad altissimo costo.

E IN EUROPA? Il dossier registrativo del farmaco verrà depositato all’Ema entro la fine dell’anno e quindi entro la fine del 2018 ne è prevedibile l’approvazione anche nel Vecchio Continente.

ALTRE TERAPIE IN ARRIVO Entro il prossimo 29 novembre, a meno che non anticipi la decisione come ha fatto per Novartis, l’Fda dovrebbe anche prendere una decisione su un altro trattamento a base di CAR-T cell sviluppato da Kite Pharma, società che è appena stata acquisita da Gilead Sciences. Questo farmaco, conosciuto come KTE-C19 o assicabtagene ciloleucel (axi-cel), è stato studiato per il trattamento del linfoma non-Hodgkin aggressivo a cellule B (DLBCL).

Nei dati di Kite rilasciati nel mese di febbraio, l'azienda ha visto che su 101 pazienti, il 36% aveva una risposta completa al trattamento dopo sei mesi. Si tratta di un tipo di cancro per il quale anche Novartis cercherà di ottenere l' approvazione.

Un po’ più indietro nello sviluppo ci sono le CAR T cell della biotech Juno Therapeutics, società della quale una quota importante è posseduta da Celgene.

Comunicato Fda