Cancro orofaringeo HPV+, associato alla radioterapia il cisplatino rimane lo standard. #ESMO2018

Presentati a Monaco di Baviera, nel corso del congresso annuale della European Society for Medical Oncology (ESMO), i risultati dello studio internazionale "De-ESCALaTE HPV" forniscono un ulteriore supporto alla chemioradioterapia quale attuale standard di cura per il trattamento dei pazienti con cancro orofaringeo positivo all'HPV (human papilloma virus). Il trattamento con cisplatino pił radioterapia ha infatti prodotto una migliore sopravvivenza globale (OS) e lo stesso tasso di tossicitą a tutti i gradi rispetto a cetuximab pił radioterapia.

Presentati a Monaco di Baviera, nel corso del congresso annuale della European Society for Medical Oncology (ESMO), i risultati dello studio internazionale "De-ESCALaTE HPV" forniscono un ulteriore supporto alla chemioradioterapia quale attuale standard di cura per il trattamento dei pazienti con cancro orofaringeo positivo all’HPV (human papilloma virus). Il trattamento con cisplatino più radioterapia ha infatti prodotto una migliore sopravvivenza globale (OS) e lo stesso tasso di tossicità a tutti i gradi rispetto a cetuximab più radioterapia.

«Molti pazienti hanno ricevuto cetuximab con la radioterapia nella convinzione che ciò fosse efficace quanto la chemioterapia associata a radioterapia e che causasse minori effetti collaterali, ma non c'è mai stato un confronto diretto tra i due trattamenti» ha affermato il primo autore dello studio, Hisham Mehanna, direttore della Chirurgia Testa e Collo presso l’Institute of Cancer and Genomic Sciences dell’Università di Birmingham (UK).

«L’aspetto sorprendente dello studio risiede nella sopravvivenza, che abbiamo scoperto essere significativamente peggiore con cetuximab. Il numero di pazienti da trattare per causare danni era 12» ha sottolineato.

Un tumore dall’incidenza in rapido aumento
Il carcinoma orofaringeo a cellule squamose sta rapidamente diventando più comune nei Paesi occidentali. Per esempio, nel Regno Unito, l'incidenza è rimasta invariata tra il 1970 e il 1995, poi è raddoppiata tra il 1996 e il 2006, per raddoppiare nuovamente dal 2006 al 2010.

L'aumento è stato attribuito all'infezione trasmessa sessualmente di HPV. La maggior parte dei tumori della gola era in precedenza causata dal fumo e dall'alcool e colpiva uomini di basso ceto sociale e di età compresa tra i 65 e i 70 anni.

Oggi è l'HPV la causa principale e i pazienti hanno circa 55 anni, appartengono alla classe media, sono lavorativamente attivi e hanno figli in età pediatrica.

Il “nodo” terapeutico
Il carcinoma della gola HPV+ risponde bene a una combinazione di chemioterapia e radioterapia con cisplatino e i pazienti possono sopravvivere per 30-40 anni, ma il trattamento causa effetti collaterali permanenti tra cui secchezza delle fauci, difficoltà a deglutire e perdita del gusto.

I pazienti con tumore orofaringeo HPV+ tendono a essere più giovani di quelli con cancro HPV-negativo e quindi dovranno sopportare gli effetti collaterali della chemioterapia per tutta la vita, forse per decenni, ha spiegato Mehanna.

«I pazienti più giovani rispondono bene al trattamento, la conseguenza di questo, naturalmente, è che vivono per 3 o 4 decenni dopo il trattamento che ha una tossicità significativa» ha proseguito. «Quindi questi soggetti devono resistere agli effetti del trattamento».

I pazienti ritenuti incapaci di tollerare la chemioterapia, anche a causa della scarsa funzionalità renale o per l’età avanzata, ricevono cetuximab, inibitore del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), e radioterapia.

Cetuximab è stato proposto per ridurre la tossicità del trattamento standard con cisplatino dopo che i dati di uno studio del 2006 avevano dimostrato che lo stesso cetuximab con radioterapia aveva ridotto il rischio di progressione locoregionale o morte senza un aumento della tossicità rispetto alla sola radioterapia nei pazienti con carcinoma della testa e del collo localmente avanzato.

Il disegno e i risultati dello studio De-ESCALaTE
Lo studio De-ESCALaTE ha confrontato gli effetti collaterali e la sopravvivenza dei due trattamenti in 334 pazienti (80% di sesso maschile, età media: 57 anni) con carcinoma della gola a basso rischio HPV-positivo arruolati in 32 centri di Regno Unito, Irlanda e Paesi Bassi.

I pazienti sono stati assegnati in modo randomizzato a radioterapia e cisplatino oppure a radioterapia e cetuximab. Otto pazienti su 10 erano maschi e l'età media era di 57 anni. Durante lo studio, della durata di 2 anni, ci sono state 10 recidive e 6 decessi nei pazienti randomizzati a cisplatino rispetto a 29 recidive e 20 decessi in quelli assegnati a cetuximab.

I pazienti nel braccio cisplatino avevano un tasso di OS a due anni significativamente più elevato rispetto a quella del braccio cetuximab (97,5% vs 89,4%; HR 4,99, IC al 95% 1,70-14,67, p = 0,001).

La differenza nell’OS era determinata da una differenza nel controllo locoregionale e in quello a distanza. Il cancro aveva una probabilità tre volte maggiore di andare incontro a recidiva in due anni con cetuximab rispetto al cisplatino, con tassi di recidiva del 16,1% contro il 6,0%, rispettivamente (HR 3,39, IC 95% 1,61-7,19, p = 0,0007).

Non c'era differenza in termini di stato di salute globale medio o di punteggi di deglutizione tra i due gruppi. Il numero medio di eventi avversi complessivi per paziente non era diverso tra i bracci cisplatino e cetuximab (rispettivamente 5,37 vs 5,45 eventi per paziente).

L’incidenza di eventi avversi gravi (grado =/> 3) acuti o tardivi per paziente (4,81 vs 4,82) o di eventi tossici acuti o tardivi (grado 3-5), inclusi bocca secca e difficoltà a deglutire (29,15 vs 30,05 eventi per paziente), era simile tra i gruppi.

Peraltro, sono stati segnalati eventi avversi significativamente più gravi (162 vs 95), come problemi renali ed ematologici, nel braccio cisplatino rispetto a quello cetuximab.

Ricadute cliniche e prospettive di ricerca
«Rispetto al cisplatino cetuximab non ha causato minore tossicità ma ha comportato una OS peggiore e più recidive del cancro. Questa è stata una sorpresa» ha ribadito Mehanna. «Avremmo pensato che cetuximab avrebbe determinato gli stessi tassi di sopravvivenza ma una maggiore tossicità».

«I pazienti con carcinoma della gola che sono positivi all'HPV devono essere trattati con cisplatino e non con cetuximab, ove possibile» ha quindi concluso.

In una dichiarazione rilasciata tramite l'ESMO, Branislav Bystricky, direttore del dipartimento di Oncologia medica e Radioncologia dell’Ospedale universitario di Trenčín (Slovacchia), ha dichiarato che i risultati dello studio De-ESCALaTE sono in accordo con quelli provvisori del trial RTOG 1016 dell'Istituto nazionale dei tumorali statunitense.

«Ora abbiamo due studi che dimostrano come questi pazienti non dovrebbero essere trattati con cetuximab» ha detto. «La ricerca in futuro dovrebbe valutare se la genotipizzazione per la variante KRAS può selezionare un sottogruppo di pazienti che trarranno beneficio dal trattamento con cetuximab e radioterapia».

Mehanna infine ha rilevato che i risultati dello studio De-ESCALaTE sottolineano l'importanza di condurre studi clinici controllati testa a testa prima di modificare uno standard di cura. Ha comunque precisato che i pazienti con tumore orofaringeo HPV+ ritenuti incapaci di tollerare la chemioterapia possono ricevere cetuximab.

Arturo Zenorini

H. Mehanna, et al. Cetuximab versus cisplatin in patients with HPV-positive, low risk oropharyngeal cancer, receiving radical radiotherapy. ESMO 2018; abstract LBA9_PR
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