Cancro ovarico, la chemio "dose dense" non serve per le donne europee. Studio ICON8 a ESMO 2017

Oncologia-Ematologia

Le donne europee affette da carcinoma ovarico possono seguire in piena sicurezza lo schema posologico standard di tre settimane di paclitaxel piuttosto che passare a un regime dose-dense (terapia accelerata) settimanale. Questi sono i risultati del trial di fase III ICON8 che saranno presentati al Congresso ESMO 2017 di Madrid.

Le donne europee affette da carcinoma ovarico possono seguire in piena sicurezza lo schema posologico standard di tre settimane di paclitaxel piuttosto che passare a un regime dose-dense (terapia accelerata) settimanale. Questi sono i risultati del trial di fase III ICON8 che saranno presentati al Congresso ESMO 2017 di Madrid. (1)

"I risultati dimostrano chiaramente che, nonostante sia ben tollerato, l’uso della schedula settimanale per ottenere l'intensificazione della dose di paclitaxel, come trattamento di prima linea nel carcinoma ovarico epiteliale, non prolunga la sopravvivenza libera da progressione in questa popolazione", ha affermato lo sperimentatore dello studio Dott. Andrew Clamp, della Christie NHS Foundation Trust e Università di Manchester, Regno Unito. "Pertanto, questo approccio non può essere raccomandato come terapia standard per questa casistica di pazienti".

Ma ha aggiunto "rimane opportuno continuare a somministrare regimi dose-dense settimanali di paclitaxel come opzione di trattamento per le donne giapponesi".

Queste discordanti raccomandazioni derivano dal fatto che i risultati del trial ICON8 sono in contrasto con quelli dello JGOG3016, uno studio presentato precedentemente su pazienti giapponesi affette da carcinoma ovarico; lo studio ha mostrato un aumento significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana e della sopravvivenza globale (OS) in donne trattate con regimi dose-dense settimanali di paclitaxel rispetto alla schedula standard di tre settimane. (2)

Per evidenziare un effetto simile rispetto alla somministrazione settimanale di paclitaxel, lo studio ICON8 ha randomizzato 1566 pazienti, prevalentemente europee, che hanno  ricevuto sei cicli di regime posologico standard a tre settimane (carboplatino AUC 5/6-paclitaxel 175 mg/mq; Braccio 1), rispetto a due differenti regimi che prevedevano la dose-dense settimanale di paclitaxel (carboplatino AUC 5/6 + paclitaxel 80 mg/mq settimanali; Braccio 2 e carboplatino AUC2 + paclitaxel 80 mg/mq settimanale; Braccio 3).

Tutte le pazienti sono state arruolate nell’ICON8 dopo chirurgia primaria immediata oppure hanno ricevuto chemioterapia neo-adjuvante con un ritardo programmato della chirurgia primaria.

Lo studio non ha dimostrato alcun beneficio con entrambi i regimi settimanali.

La PFS è stata di 24,4 mesi con il dosaggio standard rispetto ai 24,9 e 25,3 mesi nei bracci 2 e 3, rispettivamente.

In termini di tossicità, si è registrato un leggero aumento in quella di grado 3-4 nei bracci 2 e 3 rispetto al braccio 1 (63% vs 53% vs 42% rispettivamente), anche se tale incremento era dovuto principalmente alla tossicità ematologica non complicata.

Sottolineando come lo studio sia stato "robusto e di potenza appropriata", il Dott. Clamp ha affermato che "non è del tutto chiaro" perché ICON8 e JGOG3016 abbiano mostrato risultati contrastanti. "Entrambi i trial sono stati ben condotti e hanno raggiunto l'obiettivo di aumentare la dose-intensity di paclitaxel. Sappiamo che il profilo istologico del carcinoma ovarico è leggermente differente tra le donne giapponesi e quelle caucasiche, ma penso sia improbabile che ciò sia la ragione di tale differenza. È più probabile che la spiegazione dei diversi risultati ottenuti sia da ricercare nell’esistenza di differenze farmacogenomiche tra questi due gruppi etnici".

Commentando per ESMO, la dott.ssa Domenica Lorusso, della Fondazione IRCCS-Istituto Nazionale dei Tumori di Milano e presidente della sezione  “Gynaecological Tumours Track” all’ESMO 2017, ha dichiarato: "Lo studio conferma che la combinazione carboplatino-paclitaxel ogni 3 settimane è il trattamento standard di prima linea nel carcinoma ovarico, uno standard che è rimasto invariato negli ultimi 20 anni, almeno nella popolazione caucasica ". La dottoressa ha convenuto che il successo con il dosaggio settimanale nella popolazione giapponese "è probabilmente dovuto a differenze genetiche. Secondo la 5a “Consensus Conference” sull’Ovaio tenutasi a Tokyo, le opzioni standard da discutere con le pazienti per la terapia di prima linea nel carcinoma ovarico comprendono la combinazione carboplatino-paclitaxel ogni 3 settimane, nonché la schedula dose-dense (almeno nelle popolazioni giapponesi) ".

Lo studio è stato finanziato dal Cancer Research UK e coordinato dal Medical Research Council Clinical Trials Unit presso lo University College of London.

La dose dense therapy
La dose-dense in chemioterapia consiste in un regime terapeutico in cui le stesse dosi di chemioterapia, precedentemente somministrata ogni 3/4 settimane sono somministrate più frequentemente, settimanalmente o ogni 2 settimane. Tale regime si basa sul concetto di poter agire sulle cellule tumorali massimizzando l’effetto del chemioterapico con l’aumento del tasso di consegna della chemioterapia, senza aumentare il dosaggio.

Le cellule sono più sensibili alla chemioterapia quando si dividono rapidamente e ciò riguarda in particolare i tumori in fase precoce e più piccoli. Questo è anche il razionale per cui si utilizza la chirurgia per rimuovere il maggior numero possibile di cellule tumorali, lasciando un piccolo numero di cellule che poi deve essere trattato con chemioterapia. I regimi di chemioterapia standard prevedono dosi ogni 3 o 4 settimane, consentendo alle cellule sane (le cellule del sangue, quelle della mucosa orale, ecc.) di recuperare nell’intervallo tra le dosi.

Tuttavia questa interruzione di 3/4 settimane può anche consentire ai tumori più piccoli e in divisione cellulare più rapida di replicarsi maggiormente. La chemioterapia dose-dense  si prefigge di interrompe la fase di rapida crescita delle cellule tumorali.

Questo regime è diventato uno standard di cura per il trattamento di alcuni linfomi ad alto rischio sono in corso diversi studi per valutare la chemioterapia  dose-dense  rispetto alla chemioterapia standard anche in altri tipi di tumore.

Bibliografia
1.    Abstract 929O_PR ‘ICON8: A GCIG Phase III randomised trial evaluating weekly dose- dense chemotherapy integration in first-line Epithelial Ovarian/ Fallopian Tube/ Primary Peritoneal Carcinoma (EOC) treatment: Results of Primary Progression- Free Survival (PFS) analysis’ will be presented by Dr Clamp during Proffered Papers Session ‘Gynaecological cancers’ on Friday, 8 September 2017, 16:00 to 17:30 (CEST), in Cordoba Auditorium.
2.    Katsumata et al. Lancet 2009/ Lancet Oncol 2013.