Cancro prostatico metastatico, concetto rivoluzionario: radioterapia locale del tumore primario. #ESMO2018

La radioterapia (RT) alla prostata migliora del 32% la sopravvivenza globale (OS) negli uomini con carcinoma della prostata metastatico di nuova diagnosi (mPCa) che hanno un basso carico di malattia metastatica ma non in quelli che hanno un carico maggiore di malattia, secondo i risultati di un'analisi prespecificata dell'ampio studio comparativo STAMPEDE riportato a Monaco di Baviera nel corso del convegno annuale della European Society of Medical Oncology (ESMO).

La radioterapia (RT) alla prostata migliora del 32% la sopravvivenza globale (OS) negli uomini con carcinoma della prostata metastatico di nuova diagnosi (mPCa) che hanno un basso carico di malattia metastatica ma non in quelli che hanno un carico maggiore di malattia, secondo i risultati di un'analisi prespecificata dell’ampio studio comparativo STAMPEDE. riportato a Monaco di Baviera nel corso del convegno annuale della European Society of Medical Oncology (ESMO).

«Il trattamento standard per gli uomini con mPCa è attualmente solo sistemico farmacologico» ha spiegato l'autore principale, Chris Parker, oncologo clinico presso The Royal Marsden, NHS Foundation Trust, a Sutton (UK). «Si pensava che se il cancro si fosse diffuso altrove, allora non aveva senso trattare la prostata stessa con un intervento chirurgico o una RT».

Fino al 2013, lo standard di cura era la terapia di deprivazione androgenica (ADT) da sola. Negli ultimi anni, con gli esiti degli studi CHAARTED, LATITUDE e STAMPEDE-abiraterone, il nuovo standard per il carcinoma della prostata metastatico naïve agli ormoni è ADT e docetaxel o abiraterone acetato.

L’intuizione alla base dello studio
Tuttavia, Parker e colleghi hanno ipotizzato che il trattamento al tumore primitivo avrebbe fornito un beneficio generale alla sopravvivenza per gli uomini con mPCa e che il beneficio di sopravvivenza sarebbe stato maggiore negli uomini con un carico metastatico inferiore.

«Anche se i risultati sono migliorati, gli uomini ancora muoiono di cancro alla prostata metastatico entro cinque anni, quindi è necessario un trattamento più efficace» ha proseguito Parker. «Volevamo sapere se la RT alla prostata potesse non solo migliorare il controllo locale ma anche rallentare la progressione della malattia metastatica».

Il braccio più recente dello studio STAMPEDE
Lo studio STAMPEDE a più bracci e multistadio comprendeva un confronto randomizzato di fase III per verificare se la RT alla prostata migliorasse l’OS negli uomini con mPCa. Si tratta del braccio più recente del trial clinico STAMPEDE, una sperimentazione clinica in corso che può aggiungere bracci mentre procede e che ha già reclutato oltre 10.000 uomini.

I ricercatori, come accennato, si sono basati sull'ipotesi che i tumori primari - che sono i tumori originari o i primi che si manifestano in un paziente con cancro - potessero contribuire alla progressione della malattia e alla più breve sopravvivenza negli uomini con mPCa.

1) Il disegno
Lo studio ha incluso 2061 pazienti (età mediana 68 anni) del Regno Unito e della Svizzera che avevano ricevuto di recente tale diagnosi. L'obiettivo iniziale era di 1250 uomini. Tuttavia, questo è stato rivisto a 1800, e nonostante questo, i partecipanti sono ancora aumentati.

Le caratteristiche di base tra i due gruppi erano ugualmente equilibrate. Età media 68 anni, PSA mediano 97-98, basso carico metastatico basso nel 42% dei casi, carico metastatico elevato nel 57-58% della coorte. Il 18% aveva fatto precedentemente uso precedente di docetaxel in entrambe i bracci. In termini di risultati, l'outcome primario era la OS. I risultati secondari includevano la sopravvivenza senza fallimento, eventi locali sintomatici e tossicità.

2) I metodi
Gli arruolati sono stati assegnati in modo casuale a un trattamento standard di cura (SOC) consistente in una terapia di deprivazione androgenica permanente oppure a SOC più RT alla prostata. Il docetaxel precoce è stato aggiunto al regime di cura standard nel 2016. Il programma di RT era di 55Gy/20f al giorno per 4 settimane o 36Gy/6f alla settimana per 6 settimane.

I pazienti sono stati stratificati per la randomizzazione in base a regime di radiazioni, età, coinvolgimento linfonodale, sito di randomizzazione, performance status OMS, tipo di ADT, uso di acido acetilsalicilico/FANS e docetaxel.

La RT alla prostata è stata somministrata come RT solo della prostata (non intera pelvi). I risultati hanno mostrato che la RT della prostata migliorava la sopravvivenza senza fallimento (HR 0,68, IC al 95% 0,68-0,84) ma non la OS (HR 0,92, IC al 95% 0,80-1,06) nell'intera coorte dei pazienti.

3) I risultati dell’analisi prespecificata
L'analisi prespecificata del sottogruppo degli uomini con basso carico di malattia metastatica ha dimostrato un miglioramento del 32% della OS in coloro che avevano ricevuto RT più terapia standard di cura rispetto agli 819 uomini che avevano ricevuto il solo trattamento standard (HR 0,68, IC al 95% 0,52-0,90). Il miglioramento assoluto dell'OS nel primo gruppo a 3 anni è stato dell'8%.

Al contrario, l’OS non è migliorata con la RT nei 1120 uomini con un carico metastatico superiore. Un più alto carico di malattia nel cancro alla prostata è definito dalla presenza di quattro o più metastasi ossee con almeno una al di fuori dello scheletro assiale e/o di metastasi viscerali.

La RT alla prostata è stata ben tollerata, con un 5% di pazienti con eventi avversi di grado 3-4 durante il trattamento e un 4% dopo il trattamento.«C'è stato un piccolo aumento di rischio di effetti collaterali a carico della vescica e dell'intestino, ma erano modesti. Gli effetti collaterali erano sicuramente superati dal beneficio in termini di sopravvivenza» ha affermato Parker.

4) Discussione e conclusioni
In sintesi, i punti chiave emersi relativi alla RT della prostata in soggetti con mPCa sono stati i seguenti:
  • non ha migliorato la sopravvivenza dei pazienti non selezionati;
  • ha effettivamente migliorato la sopravvivenza dei pazienti con basso carico metastatico (beneficio a 3 anni con OS del 8%, HR 0,68, p = 0,007);
  • è stata ben tollerata. 
Alla luce di questi risultati, «la RT della prostata, oltre al trattamento farmacologico, dovrebbe ora essere un'opzione di trattamento standard per gli uomini con malattia oligometastatica N1» ha sostenuto Parker.

La malattia oligometastatica rappresenta i pazienti all'estremità inferiore dello spettro metastatico. Anche se non facilmente definibile, ci sono aspetti impliciti in questa terminologia:
  • un corso di malattia meno aggressivo;
  • un unico sottoinsieme di pazienti che può beneficiare di un ciclo di terapia locale più aggressivo;
  • caratteristiche molecolari o cliniche uniche che possono beneficiare di un approccio multimodale.
Per di più la RT della prostata, ha fatto notare, è una tecnica semplice, relativamente economica e ampiamente disponibile in ogni centro per il cancro in tutto il mondo e, quindi, facilmente implementabile.

Ha inoltre detto che i risultati dello studio sono rilevanti anche per i pazienti con linfonodi pelvici positivi ma con malattia non metastatica (N1M0) per i quali l'aggiunta della RT al trattamento farmacologico potrebbe essere curativa.

Due commenti con importanti spunti di riflessione
«Per la prima volta, questo studio fornisce prove del fatto che il trattamento del tumore primario locale è associato al miglioramento della sopravvivenza globale negli uomini con carcinoma della prostata metastatico e malattia disseminata minima» ha commentato Karim Fizazi, dell'Institut Gustave Roussy, Università di Parigi Sud. «Per gli uomini con cancro alla prostata di nuova diagnosi oligometastatico, è molto probabile che questi dati cambieranno la pratica clinica» ha aggiunto.

In prospettiva, ha detto che «per gli uomini con un carico maggiore di malattia sono necessari più dati utili a valutare se un trattamento locale precoce possa migliorare o prevenire i sintomi locali, il che, di per sé, può giustificare il suo uso in assenza di un beneficio complessivo di sopravvivenza».

In termini di limitazioni, Fizazi ha osservato che, sebbene si trattasse di un ampio studio randomizzato di fase 3, solo il 18% dei pazienti aveva ricevuto docetaxel in fase precoce e nessuno abiraterone in fase iniziale, sebbene questi trattamenti facciano ora parte del trattamento standard.

Ignacio Duran, dell'Ospedale Universitario Marques de Valdecilla di Santander (Spagna), ha ricordato che, sebbene il cancro alla prostata sia normalmente diagnosticato come una malattia localizzata nel mondo occidentale, il 10% degli uomini si presenta la prima volta con cancro alla prostata metastatico.

«Siamo stati mentalmente abituati a trattare questi pazienti in un modo diverso, focalizzandoci sul principale combustibile del cancro alla prostata, che è il testosterone. Più recentemente abbiamo aggiunto nuovi trattamenti alla ADT, quali docetaxel o abiraterone acetato, ma non abbiamo mai considerato di trattare il tumore locale in un contesto di una malattia diffusa. Questo è ciò che ritengo sia rivoluzionario».

Il passo successivo sarà quello di determinare se la combinazione di radiazioni alla prostata con docetaxel e abiraterone migliorerà ulteriormente la sopravvivenza, ha concluso.


C. Parker, et al. Radiotherapy (RT) to the primary tumour for men with newly-diagnosed metastatic prostate cancer (PCA): survival results from STAMPEDE (NCT00268476). ESMO 2018; abstract LBA5_PR
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