La gestione del cancro prostatico avanzato metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) sta cambiando profondamente, alla luce degli avanzamenti farmacologici e delle conoscenze patogenetiche. Ne ha parlato a Stoccolma Bertrand Tombal, docente di Urologia presso le Cliniques Universitaires Saint-Luc di Bruxelles (Belgio), nel corso del 29° Congresso annuale dell’Associazione Europea di Urologia (EAU). Le stelle polari restano l’aumento della sopravvivenza e della qualità di vita.

«Il carcinoma della prostata ha una prevalenza estremamente elevata e nonostante le azioni di screening la mortalità per questa malattia negli ultimi 10 anni non è drammaticamente migliorata» premette l’urologo. «Il problema è che i medici si sono sempre focalizzati sull’individuazione degli stadi estremamente precoci del tumore mentre finora non si è ancora stati capaci di migliorare la cura delle forme più avanzate di malattia».

Le tre principali sottopopolazioni di pazienti  I dati epidemiologici purtroppo sono eloquenti. Il tumore della prostata è il principale cancro in Europa, dove rappresenta la terza causa di morte. «Distinguiamo 3 gruppi fondamentali di pazienti» spiega Tombal. «Il primo è costituito da soggetti con malattia localizzata, per i quali si raccomanda sorveglianza attiva, prostatectomia radicale, radioterapia, chirurgia robotica. Per questa popolazione, che è realmente esplosa con lo sviluppo dello screening mediante PSA, il problema non è migliorare la sopravvivenza ma ridurre gli effetti collaterali del trattamento».

«Poi si ha una popolazione con malattia localmente avanzata. Grazie allo screening questa quota di pazienti è leggermente diminuita, ma non si è avuta una drammatica diminuzione dei decessi» prosegue l’urologo. Circa il 40% dei pazienti sviluppa metastasi (malattia avanzata) e in questi casi la sopravvivenza media dal momento della diagnosi dei secondarismi si situa fra i 3 e i 5 anni.
La terapia sistemica di riferimento è la castrazione ovvero l’abolizione della produzione di testosterone, ottenuta mediante trattamento con GnRH-agonisti. «Sono farmaci molto efficaci» ricorda Tombal «e l’effetto può essere verificato monitorando il PSA, il quadro osseo, le scansioni RM e la progressione clinica. Le cellule metastatiche però si adattano al nuovo microambiente con ridotta circolazione di testosterone e pertanto diventano resistenti alla castrazione». SI delinea così il cancro prostatico resistente alla castrazione.

Le metastasi ossee comportano gravi complicanze scheletriche (dolore, fratture, compressioni del midollo spinale, perdita di mobilità, disabilità, riduzione della qualità di vita). Si sono infatti messi a punto molti farmaci mirati al microambiente osseo per interrompere il circolo vizioso delle metastasi ossee e rallentare tali complicanze (quali bisfosfonati, denosumab, acido zoledronico, in grado di prolungare significativamente il tempo alla prima metastasi ossea).

Il grande impatto di docitaxel «Nel 2004 si è avuto un grande cambiamento con la registrazione di docitaxel» afferma Tombal. «La chemioterapia ha fatto registrare un significativo miglioramento della sopravvivenza e della qualità di vita. È però emerso un nuovo problema: stabilire quando era opportuno iniziare il trattamento (se in fase precoce o alla comparsa dei primi segni di peggioramento). Inoltre si è creata una discriminazione tra pazienti, in quanto molti anziani non ricevono questa terapia (solo il 30% degli ultra70enni)».

Le autorità registrative, viene poi fatto notare, decisero di dividere la malattia in pre-trattamento con docetaxel e post-trattamento con docetaxel: fasi che non corrispondono assolutamente alla storia clinica della malattia. Inoltre si stabilì che nuovi farmaci dovessero essere sperimentati solo su pazienti già sottoposti a chemioterapia.

Come ulteriori agenti ormonali di seconda linea si sono sperimentati senza grande successo bicalutamide, flutamide, nilutamide (antiandrogeni non steroidei), ketoconazolo (antimicotico). Molto efficace invece la terapia con isotopi alfa-emettitori come il radio-223 che mima il calcio e ottiene il doppio effetto di proteggere l’osso e combattere il cancro, con aumento della sopravvivenza.

L’avvento dei nuovi agenti ormonali
  «Dalla scienza di base sono arrivate le conoscenze più importanti» continua Tombal. «Quando si effettua la castrazione, si ha un adattamento ai ridotti livelli androgenici. Le cellule cioè si mettono immediatamente in corso strategie per produrne di nuovo, utilizzando i lipidi di membrana e trasformandoli nell’ormone maschile mediante enzimi che possono essere bloccato dall’abiraterone acetato.»

Non solo. «Si può avere un adattamento degli stessi recettori per gli androgeni, di cui si ha iperespressione, cambiamento, mutazione, fino al punto che di autoattivarsi. È stata così sviluppata una nuova generazione di inibitori di recettori degli androgeni come enzalutamide». Più precisamente, enzalutamide è un inibitore del segnale del recettore androgenico (in monosomministrazione orale), che agisce in tre modi distinti: inibisce il legame del testosterone ai recettori androgenici, inibisce la traslocazione nucleare dei recettori androgenici; e blocca il legame e l’attivazione del DNA tramite i recettori degli androgeni.

Enzalutamide è attualmente registrata in Europa per il trattamento di uomini adulti con mCRPC, la cui patologia sia progredita durante o dopo trattamento con docetaxel. Pochi mesi fa, alla luce dei risultati del trial PREVAIL, è stata depositata all’Ema la domanda di registrazione per l’impiego del farmaco prima della chemioterapia in pazienti con tumore della prostata che avevano fallito la terapia di deprivazione androgenica e avevano pochi o nessun sintomo.

Uno scenario terapeutico rinnovato
«Il quadro è totalmente cambiato» afferma Tombal. «Abbiamo capito che l’intenso rimodellamento osseo indotto dalle metastasi ossee può essere controllato e, soprattutto, che la resistenza alla castrazione non implica indipendenza dai recettori degli androgeni. L’aspetto più importante» aggiunge «è che possiamo influire sulla qualità di vita e incrementare la sopravvivenza dopo la chemioterapia con un farmaco orale».

«Dopo docetaxel dunque abbiamo a disposizione molte combinazioni» ricapitola. «Dal radio-223 ai farmaci attivi sull’osso ai nuovi agenti ormonali. Avere tante possibilità impone di conoscere a fondo le armi terapeutiche disponibili per poter utilizzare la terapia più adatta a ogni singolo paziente».

«Come medico» conclude «il mio principale obiettivo è che il paziente viva più a lungo possibile e con la migliore qualità di vita. Grazie ai nuovi agenti ormonali è possibile modificare il modo di trattare i pazienti: per chi non può o non vuole ricevere la chemioterapia per la prima volta si ha una reale alternativa per aumentare la sopravvivenza complessiva, migliorare la qualità di vita e ritardare la complicanza di malattia».

Arturo Zenorini