Cancro uroteliale avanzato, enfortumab vedotin produce risposte in metà dei pazienti dopo fallimento di chemio e di anti PD-1/PD-L1

Uno studio clinico di fase II a singolo braccio condotto su 125 pazienti ha mostrato che un trattamento con enfortumab vedotin (EV) - un nuovo agente che ha come bersagio la Nectina-4, una proteina presente nel 97% dei tumori uroteliali - ha prodotto risposte nel 44% dei pazienti con forme localmente avanzate o metastatiche di tumore uroteliale. Lo studio è stato presentato all'ASCO.

Uno studio clinico di fase II a singolo braccio condotto su 125 pazienti ha mostrato che un trattamento con enfortumab vedotin (EV) - un nuovo agente che ha come bersagio la Nectina-4, una proteina presente nel 97% dei tumori uroteliali - ha prodotto risposte nel 44% dei pazienti con forme localmente avanzate o metastatiche di tumore uroteliale.

I pazienti erano stati precedentemente trattati con chemioterapia al platino e con un inibitore del check point immunitario (anti PD-1 o anti PD-L1), ma il cancro era progredito nonostante questi trattamenti.

Lo studio è stato presentato oggi a Chicago in una conferenza stampa e sarà presentato in una sessione plenaria.

"Questi risultati di fase II replicano molto da vicino i risultati di fase I, cosa che non accade spesso negli studi clinici", ha detto il principale autore dello studio Daniel P. Petrylak, professore di oncologia medica e urologia presso lo Yale Cancer Center, New Haven, CT. "Il fatto che abbiamo una terapia che può aiutare le persone che non beneficiano di inibitori dei checkpoint è molto gratificante".

"Se il cancro uroteliale avanzato progredisce dopo il trattamento con chemioterapia a base di platino e immunoterapia con inibitori dei checkpoint non ci sono opzioni di trattamento approvate dalla Fda. Anche se questo è un piccolo studio di fase II, l'attività antitumorale dimostrata in pazienti la cui malattia era progredito dopo chemioterapia e immunoterapia è promettente. Attendiamo studi più ampi per confermare questi primi risultati", ha detto l'esperto ASCO Robert Dreicer, MACP, FASCO.

Informazioni sullo studio
I risultati della sperimentazione di fase I con EV avevano fornito prove sufficienti a dimostrare la sicurezza della sua somministrazione. Nel marzo 2018, l’Fda ha concesso al farmaco una designazione di terapia innovativa per persone con cancro uroteliale localmente avanzato o metastatico che ha progredito durante o dopo la terapia con inibitore dei checkpoint.
Per la fase II, gli sperimentatori hanno arruolato pazienti trattati con chemioterapia a base di platino e/o inibitori dei checkpoint in due gruppi: il primo gruppo era stato precedentemente trattato con entrambi i farmaci, mentre il secondo gruppo era costituito da persone che non avevano ricevuto la chemioterapia a base di platino. Attualmente sono riportati solo i risultati del primo gruppo.

Nel primo gruppo, il 70% degli iscritti era di sesso maschile e l'età media era di 69 anni; il 35% delle persone aveva tumori nel tratto urinario superiore, una sede relativamente rara; e gli iscritti avevano una mediana di tre precedenti trattamenti sistemici nell'ambiente localmente avanzato o metastatico, ma non avevano ricevuto il trattamento per almeno due settimane prima dell'iscrizione a questo studio.

Risultati chiave
Il 44% delle persone ha risposto alla terapia con EV, con conseguente assenza di crescita o contrazione dei tumori, e il 12% ha avuto una risposta completa senza alcun segno rilevabile di cancro. Il tempo medio di sopravvivenza complessiva è stato di 11,7 mesi.
Tra i pazienti con cancro che non avevano risposto a un inibitore del checkpoint, il 41% ha risposto all'EV e il 38% delle persone con cancro che avevano metastatizzato al fegato ha risposto all'EV.

L'EV era ben tollerato tra i pazienti arruolati nello studio. Gli effetti collaterali più comuni includevano affaticamento (50%), alopecia -- o perdita di capelli (49%) -- e diminuzione dell'appetito (44%).

Prossimi passi
È in corso uno studio di fase III per confermare questi risultati. Il secondo gruppo sta ancora arruolando persone nello studio, e c'è anche uno studio in corso per valutare i benefici di fornire EV per le persone a cui è stato diagnosticato di recente un cancro uroteliale avanzato. Lo studio sta studiando l'EV in combinazione con pembrolizumab e l'EV in combinazione con una chemioterapia a base di platino.

Enfortumab vedotin: un nuovo coniugato farmaco-anticorpo (ADC)
Enfortumab vedotin è composto da un anticorpo monoclonale anti–Nectina-4 che è stato unito alla monometil auristatina E (MMAE), un farmaco che distrugge i microtubuli, mediante una tecnologia brevettata da Seattle Genetics. L’ADC si lega alla Nectina-4, una molecola di adesione cellulare altamente espressa dal carcinoma uroteliale e da altri tumori solidi, viene internalizzato ed esplica l’attività killing sulle cellule tumorali.

“Nonostante la recente approvazione di numerosi checkpoint inibitori per la gestione del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico pretrattato, c’è ancor oggi la necessità urgente di farmaci efficaci per i casi in progressione dopo il trattamento iniziale con chemioterapia e immunoterapia,” ha affermato Roger Dansey, Direttore Medico di Seattle Genetics. “I risultati ottenuti con enfortumab vedotin evidenziano che questo farmaco può essere in grado di aiutare i pazienti con carcinoma uroteliale in progressione dopo la chemioterapia standard e un inibitore di PD-1 o di PD-L1.”

Cancro uroteliale
Il cancro uroteliale include il cancro della vescica (90% dei casi), dell'uretra, della pelvi renale e di alcuni altri organi adiacenti. I tumori uroteliali si presentano più frequentemente negli uomini negli Stati Uniti. Nel 2019, ci saranno circa 80.470 nuovi casi di cancro alla vescica (61.700 uomini e 18.770 donne) negli Stati Uniti, con 17.670 decessi (12.870 uomini e 4.800 donne).

Dopo una diagnosi di tumore uroteliale localmente avanzata o metastatica, i pazienti sono solitamente trattati prima con chemioterapia a base di platino. Se la loro malattia progredisce, la seconda linea di terapia è un inibitore del checkpoint, un'immunoterapia che lavora per modulare le risposte immunitarie, permettendo così alle cellule T di attaccare le cellule tumorali.

Negli Usa, ci sono cinque checkpoint inibitori approvati per l'uso nel cancro uroteliale: pembrolizumab (Keytruda), atezolizumab (Tecentriq), durvalumab (Imfinzi), nivolumab (Opdivo), e avelumab (Bavencio). Tuttavia, il cancro progredisce nel 75-80% delle persone con un'avanzata cancro uroteliale che riceve un inibitore del punto di controllo immunitario. Non c'è nessuna opzione di trattamento standard approvato per questo tumore se progredisce dopo che l'immunoterapia è stata usata.