Capecitabina in terapia adiuvante: nuovo standard per il carcinoma delle vie biliari

Secondo i risultati dello studio di fase III BILCAP, i pazienti trattati con chemioterapia a base di capecitabina dopo resezione chirurgica per carcinoma delle vie biliari hanno una aspettativa di vita pił lunga di oltre un anno rispetto ai pazienti non trattati e sottoposti a sola osservazione dopo la chirurgia.

Secondo i risultati dello studio di fase III BILCAP, i pazienti trattati con chemioterapia a base di capecitabina dopo resezione chirurgica per carcinoma delle vie biliari hanno una aspettativa di vita più lunga di oltre un anno rispetto ai pazienti non trattati e sottoposti a sola osservazione dopo la chirurgia.

I dati dello studio sono stati pubblicati su Lancet Oncology dal gruppo di John N. Primrose, dell’Università di Southampton, nel Regno Unito: i 223 pazienti con carcinoma delle vie biliari trattati con capecitabina mostravano una sopravvivenza globale (OS) mediana di 51,1 mesi rispetto ai 36,4 mesi del gruppo di osservazione (n = 224), con una differenza assoluta di 14,7 mesi, e pochi effetti collaterali. Tuttavia, poiché questa differenza non era statisticamente significativa (adjusted HR 0,81, p = 0,097), lo studio non ha soddisfatto l’endpoint primario di OS nell'analisi intention-to-treat.

I dettagli dello studio
In questo studio multicentrico randomizzato sono stati arruolati pazienti adulti in 44 centri in UK affetti da colangiocarcinoma o carcinoma muscolo-invasivo della cistifellea e sottoposti a trattamento chirurgico di resezione a scopo curativo. I pazienti sono stati arruolati nel periodo compreso tra Marzo 2006 e Dicembre 2014 e sono stati randomizzati in due gruppi: il primo trattato con capecitabina orale (1,250 mg/m2 2 volte al giorno ai giorni 1-14 di un ciclo di 21 giorni) e il secondo gruppo senza alcun trattamento (sola osservazione).

"Nonostante l’endpoint primario di OS nella popolazione intention-to-treat non sia statisticamente significativo, l’analisi di sensibilità di questa popolazione, la OS nella popolazione valutabile secondo protocollo, e la sopravvivenza libera da recidiva erano favorevoli per capecitabina." ha scritto Primrose nel suo articolo.

Nell’analisi di sensibilità specificata nel protocollo, aggiustata per stato linfonodale, grado e sesso, il valore di HR era di 0,71 (p = 0,010) a favore di capecitabina. Inoltre, gli sperimentatori hanno condotto un’analisi predefinita secondo protocollo, che ha escluso 17 pazienti assegnati al trattamento con capecitabina ma non trattati. In questo confronto, la differenza in termini di OS mediana era statisticamente significativa, aumentando da 36 mesi nel gruppo trattato unicamente con chirurgia a 53 mesi nei pazienti trattati con capecitabina (HR 0,75, p = 0.028).

Nell’analisi intention-to-treat, anche la sopravvivenza mediana libera da recidiva era migliorata in maniera significativa rispetto al gruppo di sola osservazione (24,4 vs 17,5 mesi). Nei primi 24 mesi, i pazienti trattati con capecitabina mostravano un miglioramento significativo nella sopravvivenza libera da recidiva (HR 0,75, p = 0.033), ma questo parametro non era differente tra i due gruppi analizzando il periodo successivo (24 - 60 mesi): questo suggerisce che "nel gruppo trattato con capecitabina si sono verificate recidive tardive," hanno affermato i ricercatori. Nell’analisi secondo protocollo, la sopravvivenza mediana libera da recidiva era di 25,9 mesi per capecitabina rispetto ai 17,4 mesi del gruppo di sola osservazione.

Gli eventi avversi sono stati monitorati solo nel gruppo trattato con capecitabina. Il 44% dei pazienti ha avuto almeno un evento avverso di grado ≥ 3. Gli eventi avversi più comuni erano sindrome mano-piede (20%), diarrea (8%) e fatigue (8%). Un paziente ha avuto un’ischemia cardiaca di grado 4; non si sono verificati decessi correlati al trattamento.

Gli Autori concludono che: “Crediamo che questo sia il primo studio in adiuvante dedicato e con una sufficiente potenza statistica sul carcinoma delle vie biliari e, come tale, è in grado di stabilire in modo univoco che capecitabina è lo standard of care.”

Discussione su una “questione irrisolta”
Nell’editoriale di accompagnamento, David Malka, dell’Universite Paris-Saclay in Villejuif, Francia, e Julien Edeline, Centre Eugene Marquis, Rennes, Francia, concordano nel dire che le ricerche condotte da Primrose e collaboratori cercano di dare una risposta alla “questione irrisolta” della terapia adiuvante nel carcinoma delle vie biliari.

L'editoriale ha anche sottolineato il fatto che i ricercatori hanno dovuto adattare il protocollo dello studio BILCAP più volte nel tentativo di correggerlo in quanto sottodimensionato, poiché "la OS a 2 anni nel gruppo di sola osservazione (60%) risultava essere notevolmente più alta di quanto inizialmente ipotizzato (20%)."

Anche se i risultati non sono statisticamente significativi, BILCAP è uno studio significativo sul piano clinico, poiché la sopravvivenza globale è rilevante e il regime di trattamento adiuvante è conveniente, accessibile e tollerato, hanno scritto Malka e Edeline.

Inoltre, hanno suggerito di utilizzare capecitabina nei pazienti “dopo rimozione chirurgica del carcinoma delle vie biliari a scopo curativo e come farmaco di confronto negli studi futuri su questo setting”, poiché due recenti studi randomizzati eseguiti con gemcitabina e gemcitabina più oxaliplatino che non hanno mostrato un beneficio significativo in questo gruppo di pazienti.


Primrose JN, et al "Capecitabine compared with observation in resected biliary tract cancer (BILCAP): a randomized, controlled, multicentre, phase 3 study" Lancet Oncol 2019
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Malka D, Edeline J "Adjuvant capecitabine in biliary tract cancer: a standard option?" Lancet Oncol 2019.
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