CAR T cells, allo studio cellule allogeniche, non più su misura e meno costose

"Una rivoluzione epocale nel trattamento delle neoplasie ematologiche": così è stata definita l'immunoterapia cellulare con CAR T cells. I primi due prodotti a base di queste cellule - tisagenlecleucel, di Novartis, e axi-cel, ora di Gilead (dopo l'acquisizione di Kite) - stanno giusto affacciandosi su mercato (già approvati dall'Fda, in attesa di via libera dall'Ema) ed ecco che già si intravedono all'orizzonte altri tipi di CAR T cells, prodotte in modo diverso e potenzialmente più convenienti.

“Una rivoluzione epocale nel trattamento delle neoplasie ematologiche”: così è stata definita l’immunoterapia cellulare con CAR T cells. I primi due prodotti a base di queste cellule – tisagenlecleucel, di Novartis, e axi-cel, ora di Gilead (dopo l’acquisizione di Kite) – stanno giusto affacciandosi su mercato (già approvati dall’Fda, in attesa di via libera dall’Ema) ed ecco che già si intravedono all’orizzonte altri tipi di CAR T cells, prodotte in modo diverso e potenzialmente più convenienti.

Un paio di biotech relativamente sconosciute, Cellectis e Crispr Therapeutics, si stanno cimentando, infatti, nella produzione di CAR-T cells in serie (e non su misura come quelle dei due colossi concorrenti) che utilizzano cellule di donatori sani per arrivare a una versione meno costosa di questo trattamento innovativo. Al di là del prezzo, queste CAR T-cells potrebbero anche essere somministrate e dosate in modo più efficace.

La terapia con CAR-T cells è una forma di immunoterapia antitumorale che attualmente si produce a partire dalle cellule T del paziente, estratte dal sangue mediante leucaferesi. Queste cellule vengono poi modificate geneticamente in laboratorio inserendovi attraverso un vettore virale un gene che codifica per un recettore chimerico di un antigene (chimeric antigen receptor, CAR) presente sulle cellule tumorali.

Quando queste cellule T riprogrammate in modo da esprimere un CAR vengono reintrodotte nell’organismo del paziente, si dirigono verso le cellule tumorali che esprimono l’antigene riconosciuto dal CAR, si legano ad esse grazie al CAR presente sulla loro superficie e le distruggono.

Questo processo di produzione è complesso, costoso e ‘su misura’ per ogni paziente: le CAR T cells approvate finora non possono essere prodotte in serie e spesso richiedono settimane per essere preparate, un tempo che a volte può rivelarsi troppo lungo. I tumori per cui le CAR T cells sono attualmente disponibili – la leucemia linfoblastica acuta e il linfoma diffuso a grandi cellule B –  sono, infatti, malattie molto aggressive e può succedere che alcuni pazienti muoiano mentre si stanno preparando le cellule.
La produzione di CAR-T ‘in serie’ potrebbe cambiare questo scenario.

CAR T cells allogeniche prodotte in serie
Le CAR-T cells prodotte in serie sarebbero non più autologhe, come quelle attualmente approvate, ma allogeniche, prodotte, cioè, a partire dai linfociti T di donatori sani, in grado di stimolare la stessa risposta immunitaria delle CAR-T cells autologhe di prima generazione sviluppate da Novartis e Gilead.

Secondo Sam Kulkarni, ceo di Crispr Therapeutics, le cellule ottenute donatrici sono in genere più sane e permettono, quindi, di ottenere una risposta più robusta nei pazienti.
Inoltre, il processo di produzione è meno complesso, da un singolo donatore si potrebbero ottenere centinaia di dosi, ed essendo più uniforme il processo risulta anche meno costoso. Cellectis ha stimato il costo del suo prodotto pari a meno di 5000 dollari per paziente, contro le centinaia di migliaia di dollari delle CAR-T cells autologhe.
Se la loro efficacia fosse confermata in trial clinici di fase III, I vantaggi delle CAR-T cells allogeniche potrebbero essere enormi.

Con le cellule di donatori sani si potrebbe ottenere una risposta migliore rispetto a quella ottenibile con cellule T compromesse di un paziente oncologico. Inoltre, se il beneficio della prima infusione non fosse persistente, i pazienti potrebbero anche essere sottoposti a infusioni ripetute, cosa assai più ardua con le CAR-T cells autologhe, visti i costi.
"Nel complesso, le CAR T-cells allogeniche hanno buone possibilità di funzionare meglio di quelle autologhe e potrebbero essere accessibili per un’ampia platea di pazienti" ha detto Kulkarni. Ma tutto ciò è ancora da dimostrare.

Ipotesi ancora da dimostrare
A dicembre, Cellectis assieme con i due partner Servier e Pfizer, ha annunciato i risultati del suo primo studio in cui si sono utilizzate cellule di donatori sani per creare CAR-T cells destinate al trattamento di pazienti con leucemia linfoblastica acuta.

Secondo Brad Loncar, della biotech Loncar Immunotherapy ETF, i risultati appaiono contrastanti. In pazienti adulti e pediatrici trattati con le CAR-T cells di Cellectis, note come UCART19 e dirette contro l’antigene CD19, si è ottenuto un tasso di remissione completa dell'83%.

I dati non hanno eguagliato quelli delle CAR T cells di Juno Therapeutics (formalmente acquisita da Celgene all'inizio di questa settimana) quando erano allo stesso punto dello sviluppo. Stando ai dati di fase I presentati a dicembre 2016, con le CAR T cells di Juno, note come JCAR017, in bambini con la stessa forma di leucemia si è osservata una percentuale di remissione del 93%.

"È tutt'altro che provato che le CAR T cells allogeniche di nuova generazione abbiano pari efficacia rispetto a quelle autologhe e c'è ragione di credere che non sarà mai così" ha affermato Loncar.

Il ‘Santo Graal’ delle terapie antitumorali?
Per Nadeem Sheikh, vice presidente della ricerca e sviluppo di Dendreon Pharmaceuticals, l’azienda che produce sipuleucel-T, una forma di immunoterapia per il cancro alla prostata avanzato, le CAR-T allogeniche potrebbero essere il "Santo Graal" delle terapie antitumorali.

L’approccio allogenico è estremamente attraente, “ma sappiamo che quest’approccio presenta molti problemi" ha detto Sheikh.

Utilizzare cellule di un donatore, per esempio, potrebbe introdurre la possibilità che i pazienti sviluppino la malattia del trapianto contro ospite (graft versus host disease, GVDH), nella quale le cellule T del donatore non riconoscono l'ambiente circostante e iniziano a attaccare indiscriminatamente tutto ciò che sembra estraneo.

Crispr pensa di avere la risposta a questo problema. Il suo processo di editing genetico utilizza una tecnica chiamata CRISPR nella quale viene rimosso un recettore sulle cellule T del donatore, il che impedisce loro di attaccare indiscriminatamente bersagli non voluti.

"Utilizzando la tecnologia CRISPR cambiamo la genetica delle cellule T del donatore sano, che, di conseguenza, non attaccano più indiscriminatamente le cellule del paziente, ma attaccano solo il tumore" ha affermato Kulkarni.

Eseguendo un secondo editing, le cellule T del donatore vengono quindi modificate in modo da apparire come se appartenessero all’organismo del paziente, facendo sì che le sue cellule immunitarie non tentino più di distruggerle, ha detto il manager. Ciò consente alle cellule del donatore di persistere più a lungo nel corpo.
"Con la tecnologia CRISPR si possono aggiungere o rimuovere geni a piacimento dalle le cellule T di una persona sana, producendo CAR-T cells allogeniche” ha sottolineato Kulkarni.

Studi ancora preliminari
Per le CAR T cells di Cellectis, Servier e Pfizer, UCART19, ci sono già dati preliminari di fase I. Un altro prodotto sviluppato unicamente da Cellectis, UCART123, è in fase di sperimentazione nella leucemia mieloide acuta e in una forma di leucemia nota come neoplasia a cellule dendritiche plasmacitoidi blastiche.

Nel febbraio scorso, a Cellectis sono stati concessi due brevetti che le consentono di utilizzare l'editing con la tecnologia CRISPR per modificare geneticamente le cellule T. La biotech ha dichiarato che intende rendere disponibili questi brevetti per la concessione di licenze ad altre società che desiderino utilizzare questa tecnologia per produrre cellule T modificate.
Anche i colossi che producono le CAR-T cells di prima generazione hanno gli occhi puntati su queste possibili innovazioni. Gilead ha annunciato l'acquisizione di Kite a fine agosto. La fusione è stata chiusa il 3 ottobre, poco prima che l’Fda approvasse le sue CAR T cells, axi-cel, lo scorso 18 ottobre. Ora Gilead sta prendendo in considerazione l'approccio allogenico.

Il mese scorso, la multinazionale ha siglato un accordo di collaborazione con Sangamo Therapeutics nel quale Gilead verserà subito 150 milioni di dollari per sviluppare terapie cellulari antitumorali di nuova generazione utilizzando una tecnica di editing del genoma con enzimi noti come ‘nucleasi a dita di zinco’. Questo processo di editing genetico è più complesso e costoso rispetto alla tecnologia CRISPR utilizzata da altre biotech come Crispr, ma anche Editas Medicine e Intellia Therapeutics.

Secondo i termini dell'accordo, a Sangamo potranno essere riconosciuti fino a 3,01 miliardi di dollari di potenziali pagamenti su 10 o più prodotti. Le due aziende collaboreranno per sviluppare approcci autologhi e allogenici per la terapia cellulare.

Crispr sta anche lavorando su una terapia con CAR-T cells allogeniche chiamata CTX101. Come axi-cel di Gilead e tisagenlecleucel di Novartis, anche CTX101 ha come bersaglio l’antigene CD19, il che significa che potrebbe essere usato per trattare neoplasie ematologiche simili. Finora, l'azienda ha avuto tre incontri con l’Fda per discutere la presentazione della domanda di approvazione di un nuovo farmaco sperimentale, ha riferito Kulkarni.

Questa domanda consentirebbe a Crispr di iniziare una sperimentazione clinica e la biotech prevede di presentarla entro la fine dell'anno, in modo da iniziare i test clinici nel 2019. Il ceo si è detto ottimista sulle prospettive di Crispr, ma ha aggiunto che "richiederanno molto tempo ed energie".

"Siamo ancora all’inizio. Dobbiamo vedere come si riveleranno i dati; ma se le CAR-T cells allogeniche dimostreranno di funzionare in un tipo di tumore, il programma di sviluppo sarà facilmente estendibile ad altri tumori" ha concluso Kulkarni.

Alessandra Terzaghi