CAR T-cells: alt di Juno a JCAR015, accelera lo sviluppo di JCAR017

Juno Therapeutics ha annunciato di aver spostato la sua attenzione verso lo sviluppo dell'immunoterapia con CAR T-cells JCAR017 per il linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario diffuso (DLBCL) e di aver invece interrotto lo sviluppo dell'immunoterapia JCAR015, dopo una serie di battute d'arresto dovute a problemi di tossicità. Entrambe le immunoterapie sono dirette contro l'antigene CD19.

Juno Therapeutics ha annunciato di aver spostato la sua attenzione verso lo sviluppo dell’immunoterapia con CAR T-cells JCAR017 per il linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario diffuso (DLBCL) e di aver invece interrotto lo sviluppo dell’immunoterapia JCAR015, dopo una serie di battute d'arresto dovute a problemi di tossicità. Entrambe le immunoterapie sono dirette contro l’antigene CD19.

Nello studio di fase I TRANSCEND, presentato al congresso dell’American Society of Hematology nel dicembre scorso, pazienti con linfoma non-Hodgkin recidivato o refrattario CD19-positivo trattati con JCAR017 hanno mostrato una percentuale di risposta obiettiva (ORR) dell’80% e una percentuale di risposta completa del 60%. Nessuno dei pazienti arruolati ha sviluppato una sindrome da rilascio di citochine grave, anche se il 36% dei pazienti ha manifestato eventi avverso di grado 1/2 e il 14% ha manifestato neurotossicità, che, tuttavia, si è risolta con un adeguato trattamento.

Nel 2017, ha reso noto Juno, dovrebbe iniziare uno studio chiave con JCAR017 per il trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B e quest’immunoterapia ha ricevuto la designazione di ‘breakthrough therapy’ da parte della Food and Drug Administration per il linfoma non-Hodgkin nel dicembre scorso.

JCAR015 era oggetto dello studio di fase II ROCKET su pazienti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B recidivata o refrattaria. Nel luglio scorso, l’Fda aveva imposto un alt allo studio dopo che tre pazienti erano morti a causa di un edema cerebrale. L’agenzia aveva poi revocato lo stop, quando Juno aveva sostituito la fludarabina nel regime terapeutico, e poco dopo lo studio era ripreso. Nel novembre 2016, tuttavia, la biotech lo ha interrotto di nuovo, di sua iniziativa, dopo due ulteriori decessi dovuti a edema cerebrale.

"Abbiamo deciso di non procedere con lo studio ROCKET e con lo sviluppo dell’immunoterapia JCAR015 in questo momento, anche se ha fornito insegnamenti importanti per noi e per tutti coloro che si occupano di immunoterapia” ha dichiarato Hans Bishop, presidente e amministratore delegato di Juno, nel comunicato stampa diffuso dall’azienda.

Anche se le CAR T-cells JCAR015 e JCAR017 sono entrambe dirette contro l’antigene CD19, le due terapie hanno costrutti molto diversi. Le cellule utilizzate per creare JCAR015 sono cellule mononucleate del sangue periferico arricchite di CD3+, mentre JCAR017 è costruito utilizzando un rapporto fisso di linfociti T CD4+ e CD8+. Inoltre, sono diversi i vettori virali utilizzati, cioè il retrovirale gamma per JCAR015 e il lentivirale per JCAR017. Il dominio di legame per JCAR015 è SJ25C1 e il dominio di costimolazione è CD28, mentre per JCAR017 il dominio di legame è FMC63 e quello di costimolazione è 4-1BB.

In più, JCAR017 contiene una tecnologia ablativa per fornire un migliore controllo della proliferazione e della sopravvivenza delle cellule T ingegnerizzate, assente in JCAR015. Questa tecnologia ablativa, una forma troncata del recettore del fattore di crescita epidermico umano (EGFRt), consente una rapida uccisione delle CAR T-cells utilizzando cetuximab, se necessario. L'aggiunta dell’EGFRt potrebbe anche avere proprietà immunostimolanti.

Oltre che nel linfoma non Hodgkin, l’immunoterapia JCAR017 è stata sperimentata in uno studio di fase I su pazienti pediatrici e giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta recidivata/refrattaria CD19-positiva. In questo studio, la percentuale di risposta completa con malattia minima residua (MRD) negativa è stata del 93%. In 14 pazienti sottoposti a un precondizionamento con fludarabina e ciclofosfamide, la percentuale di risposta completa con MRD negativa è stata del 100%. Tuttavia, il 23% dei pazienti ha sviluppato una sindrome da rilascio di citochine grave e il 23% dei pazienti una neurotossicità di grado 3/4. 

Negli adulti con leucemia linfoblastica acuta, la percentuale di risposta completa ottenuta con JCAR015 era stata del 77%. Nei pazienti con risposta completa in cui si era potuta valutare la MRD, la percentuale di MRD-negatività era stata del 90%. In questo caso, il 27% dei pazienti aveva sviluppato una sindrome da rilascio di citochine grave e il 23% una neurotossicità di grado ≥3.

Juno, si legge nella nota, è intenzionata a iniziare uno studio con CAR T-cells su pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta l'anno prossimo.

Oltre a JCAR017 e JCAR015, Juno sta sviluppando anche JCAR014, che somiglia più da vicino a JCAR017 in termini di costrutto. Quest’immunoterapia si è mostrata promettente come trattamento per pazienti affetti da leucemia linfatica cronica già trattati con ibrutinib e l’azienda prevede di dare il via il mese prossimo a uno studio su JCAR014 in combinazione con ibrutinib sempre su pazienti con leucemia linfatica cronica. Inoltre, si sta già valutando JCAR014 in combinazione con durvalumab nel linfoma non-Hodgkin recidivato/refrattario.

E ancora, Juno ha diversi altre immunoterapie cellulari nel suo portafoglio, tra cui JCAR018, diretta contro l’antigene CD22, e JTCR016. Inoltre, sta studiando diverse CAR T cells dirette contro diversi altri obiettivi pe ril trattamento di tumori solidi, tra cui ROR-1 (JCAR024), MUC-16 con secrezione dell’IL-12 (JCAR020), L1-CAM (JCAR023).

"Guardando al 2017, continuiamo ad essere ottimisti circa i progressi che stiamo facendo con JCAR017 e, più in generale, con la nostra pipeline" ha detto Bishop, aggiungendo che entro la fine del 2017 ci saranno fino a 20 trial in corso e che l’anno sarà ricco di dati e di informazioni chiave.