CAR T-cells, forza dei messaggi trasmessi dai CAR influisce sull'efficacia delle cellule T

Nuovi studi sui meccanismi di trasduzione del segnale nelle cellule T possono far progredire in modo significativo il settore dell'immunoterapia cellulare, portando allo sviluppo di terapie con CAR-T cells (cellule T modificate in laboratorio in modo da dar loro esprimere un recettore di superficie chimerico in grado di riconoscere un antigene tumorale) più efficaci per i pazienti. Lo dimostrano diversi recenti studi clinici sull'immunoterapia con CAR T-cells e la recente approvazione di due CAR T-cells prima negli Stati Uniti e poi in Europa.

Nuovi studi sui meccanismi di trasduzione del segnale nelle cellule T possono far progredire in modo significativo il settore dell’immunoterapia cellulare, portando allo sviluppo di terapie con CAR-T cells (cellule T modificate in laboratorio in modo da dar loro esprimere un recettore di superficie chimerico in grado di riconoscere un antigene tumorale) più efficaci per i pazienti. Lo dimostrano diversi recenti studi clinici sull'immunoterapia con CAR T-cells e la recente approvazione di due CAR T-cells prima negli Stati Uniti e poi in Europa.

Due CAR T-cells appena approvate in Europa
A fine agosto, l’agenzia europea per i medicinali (Ema) ha approvato tisagenlecleucel (un prodotto a base di CAR T-cells sviluppato da Novartis) per il trattamento di pazienti pediatrici e giovani adulti fino ai 25 anni con leucemia linfoblastica acuta a cellule B refrattaria, in recidiva post-trapianto o in seconda o successiva recidiva, nonché per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule recidivante o refrattario (r/r) dopo due o più linee di terapia sistemica.

Inoltre, l’Ema dato l’ok a axicabtagene ciloleucel (axi-cel, sviluppato da Gilead) come trattamento per i pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B e con linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B – entrambi recidivanti o refrattari – dopo due o più linee di terapia sistemica.

Tanti studi in corso, anche in Italia
Secondo gli oncologi del Children's Hospital di Philadelphia (CHOP), dove tisagenlecleucel è stato testato per la prima volta, il via libera europeo segna una pietra miliare nella terapia con CAR T-cells. I ricercatori del CHOP sono stati i capofila nella sperimentazione di questa forma di immunoterapia (negli studi ELIANA e JULIET) e ad oggi hanno trattato più di 250 pazienti presso il loro centro, dove sono attualmente in corso ulteriori studi clinici per migliorare ulteriormente la terapia e valutarne l’impiego anche in altri tumori pediatrici, oltre alla leucemia linfoblastica acuta.

Altri studi che vedono protagoniste le CAR T-cells sono in corso in diversi centri nel mondo. Sul sito ClinicalTrials.gov sono attualmente elencati 236 studi su CAR T-cells programmati o in corso, una stima che si riferisce per lo più agli Stati Uniti, ma non comprende necessariamente tutti i trial attivi a livello internazionale. In Italia, per esempio, sono in corso studi su CAR T-cells ‘home-made’ (non di provenienza industriale, ma sviluppate e prodotte ‘in casa, cioè direttamente nel centro che le sta sperimentando) presso l’Ospedale San Raffaele di Milano e l’Ospedale Bambin Gesù di Roma).

In che modo i domini co-stimolatori influiscono sul comportamento delle cellule T?
La crescente attenzione alle terapie con CAR T-cells ha anche spinto i ricercatori del Fred Hutchinson Research Center di Seattle ad analizzare, in un articolo pubblicato a fine agosto su Science Signaling, le differenze fra le CAR T-cells costruite con i due domini co-stimolatori usati più comunemente: CD28 e 4-1BB.

Nel loro studio, i ricercatori hanno analizzato in che modo CD28 e 4-1BB influenzano il comportamento delle cellule T, così come la loro efficacia contro le cellule tumorali umane in coltura e nei topi.
Gli autori, guidati da Alex Salter, del Fred Hutchinson Cancer Research Center della Washington University di Seattle, spiegano che vi è enorme interesse nel produrre cellule T che siano in grado di riconoscere e aggredire il tumore, ma finora si sapeva poco del modo in cui la presenza di un recettore chimerico (CAR) sulle cellule T inducesse tali cellule a combattere il cancro.

"I ricercatori che creano terapie a base di CAR T-cells spesso incorporano nel CAR uno dei due domini co-stimolatori noti come CD28 e 4-1BB. Il CAR utilizzato in axi-cel per esempio, contiene il dominio co-stimolatorio CD28, mentre tisagenlecleucel utilizza un CAR contenente il dominio 4-1BB. Studi precedenti hanno dimostrato che le CAR T-cells contenenti CD28 e quelle contenenti 4-1BB si comportano diversamente sia in laboratorio sia in clinica" ha spiegato Salter in un’intervista.

Tuttavia, fino a poco tempo fa i ricercatori non sapevano come i domini co-stimolazione influiscano sull'identità o sulla qualità dei messaggi di attivazione delle cellule T veicolati dai CAR.

Messaggi simili, ma trasmessi in modo diverso
Usando la spettrometria di massa, Salter hanno scoperto che le CAR T-cells contenenti CD28 quelle contenenti 4-1BB trasmettono messaggi di segnalazione molto simili. "Questo è stato abbastanza sorprendente perché molti ricercatori ipotizzavano che i due tipi di CAR T-cells utilizzassero pathway di trasduzione del segnale diversi. Invece, abbiamo trovato differenze nel pattern dei segnali: i CAR con CD28 trasmettono messaggi molto potenti, molto velocemente, mentre i CAR con 4-1BB trasmettono messaggi identici, ma in modo più lento e meno intenso. In un modello murino di linfoma, i messaggi più veloci e potenti trasmessi dai CAR con CD28 hanno portato a cellule T meno funzionali" ha spiegato Salter.

Nel complesso, concludono i ricercatori, questi risultati suggeriscono che la forza e la velocità dei segnali trasmessi dai CAR influenza il modo in cui le cellule T rispondono. Pertanto, nuovi approcci che consentano di regolare meglio e ridurre la forza di dei messaggi di segnalazione trasmessi dai CAR potrebbero consentire ai ricercatori di progettare nuovi tipi di CAR più sicuri e più efficaci.

A.I. Salter, et al. Phosphoproteomic analysis of chimeric antigen receptor signaling reveals kinetic and quantitative differences that affect cell function. Sci. Signal. 2018;11(544);eaat6753; doi: 10.1126/scisignal.aat6753.
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