CAR T cells, la chemio può ridurre le possibilità di produrre cellule efficaci

I pazienti pediatrici con tumori solidi potrebbero avere cellule T di scarsa qualità rispetto a quelle dei pazienti con leucemia linfoblastica acuta e alcune chemioterapie effettuate dai pazienti hanno mostrato di influire in modo significativo sulla capacità delle cellule T di diventare CAR T cells efficaci. A evidenziarlo è uno studio che sarà presentato a metà aprile al congresso dell'American Association for Cancer Research (AACR), a Chicago.

I pazienti pediatrici con tumori solidi potrebbero avere cellule T di scarsa qualità rispetto a quelle dei pazienti con leucemia linfoblastica acuta e alcune chemioterapie effettuate dai pazienti hanno mostrato di influire in modo significativo sulla capacità delle cellule T di diventare CAR T cells efficaci. A evidenziarlo è uno studio che sarà presentato a metà aprile al congresso dell'American Association for Cancer Research (AACR), a Chicago.

"In molti dei pazienti leucemici che prima tentavamo di trattare, abbiamo notato che le cellule T, quando le abbiamo raccolte per la prima volta, sembravano ‘sfiancate’ e non sopravvivevano al processo di laboratorio per trasformarle in CAR T cells o che, come conseguenza, non avevano abbastanza energia residua per funzionare nel paziente" ha affermato l’autore senior della ricerca, David M. Barrett, professore associato di pediatria al Children's Hospital di Philadelphia, in un comunicato stampa.

Nel lavoro presentato all’AACR, Barrett e i colleghi hanno caratterizzato prospetticamente campioni di sangue periferico di 157 pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta, leucemia mieloide cronica, linfoma non Hodgkin, linfoma di Hodgkin, neuroblastoma, osteosarcoma, rabdomiosarcoma, tumore di Wilms o sarcoma di Ewing, identificando nelle cellule T le variazioni metaboliche chiave associate alla potenzialità di funzionare come CAR T-cells.

I campioni sono stati prelevati alla diagnosi e dopo ciascun ciclo di chemioterapia per valutare come mai alcuni bambini avevano cellule T di scarsa qualità.

"Tutti sappiano che la chemioterapia è davvero dannosa per i linfociti T, e più chemioterapia si fa, minore è la probabilità di avere cellule T sane" ha detto Barrett in conferenza stampa. "Ma volevamo capire quale sia il potenziale delle cellule T al momento della diagnosi, prima che questi pazienti abbiano mai fatto la terapia, perché nel momento in cui pensiamo di estendere il trattamento con le CAR T-cells ad altri tumori oltre alla leucemia e al linfoma dobbiamo sapere quali sono le sfide che ci troviamo ad affrontare”.

I ricercatori hanno scoperto che le cellule T che utilizzano la glutammina e le vie degli acidi grassi come fonti energetiche hanno un potenziale superiore per essere trasformate in CAR T cells superiore rispetto a quelle che dipendono dalla glicolisi come fonte di combustibile.

Il potenziale come CAR T cells prima della chemioterapia è risultato scarso in tutti i tipi di tumore, tranne la leucemia linfoblastica acuta e il tumore di Wilms. In tutti i tipi di cancro, poi, la chemioterapia ha mostrato di ridurre ulteriormente tale potenziale, in particolare nei bambini al di sotto dei 3 anni.

I ricercatori hanno anche scoperto che i regimi di chemioterapia contenenti ciclofosfamide e doxorubicina hanno avuto un impatto significativo sulla capacità respiratoria di riserva, una misura della riserva di energia della cellula. Questi agenti chemioterapici sono risultati associati a disfunzione mitocondriale sia in vitro sia in cellule T di pazienti sottoposti alla chemioterapia.

In un'analisi del consumo di ossigeno, una scarsa capacità respiratoria di riserva nelle cellule T è risultata associata a CAR T-cells poco performanti. Tuttavia, l'uso di acidi grassi - come il palmitato - ha migliorato la capacità respiratoria di riserva dopo la chemioterapia nelle cellule T esposte alla chemioterapia.

“Questi dati rappresentato l’analisi più dettagliata eseguita finora del numero delle cellule T, del loro fenotipo e delle loro funzioni metaboliche nei pazienti pediatrici oncologici” ha affermato il professore.

I pazienti le cui cellule T hanno poche probabilità di essere trasformate in CAR T cells attive, ha spiegato, sono caratterizzate da una bassa abbondanza di cellule T Naïve (sia prima sia dopo la chemio), da una dipendenza dalla glicolisi come fonte di energia e da una bassa capacità respiratoria di riserva.

Al di là di questo, "stiamo cercando di capire meglio cosa caratterizzi il miglior materiale di partenza in modo da poter modificare i nostri approcci per essere sicuri di poter produrre CAR T-cells altamente funzionali, non solo per i bambini con leucemia, ma anche per quelli affetti da tumori solidi, per i quali vorremmo svilupparle quelli in futuro" ha detto Barrett.

"Sulla base di questi dati, abbiamo modificato il nostro processo per la raccolta delle cellule T nei bambini affetti da leucemia. Per i bambini con malattia ad alto rischio - compresi quelli con una citogenetica molto sfavorevole o quelli che sono alla fine dell'induzione e altamente positivi per la malattia minima residua - raccoglieremo i linfociti T in anticipo, anche se il paziente in quel dato momento non è idoneo per una terapia con CAR T-cells, semplicemente perché sappiamo che una chemioterapia cumulativa compromette progressivamente la probabilità di quelle cellule diventare CAR T cells funzionanti. E stiamo raccomandando ad altri centri di fare lo stesso" ha concluso il professore.

Alessandra Terzaghi
R.K. Das, J. Storm, D.M. Barrett. T cell dysfunction in pediatric cancer patients at diagnosis and after chemotherapy can limit chimeric antigen receptor potential. AACR 2018; abstract 1631-3.
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