CAR T-cells molto promettenti anche per la leucemia linfatica cronica

La terapia con le CAR T-cells - linfociti T del paziente modificati geneticamente in laboratorio in modo da far loro esprimere un recettore chimerico in grado di riconoscere un antigene tumorale (CAR) - č una strategia "molto promettente" anche per i pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria avanzata. Lo ha detto David L. Porter, dello University of Pennsylvania (UPenn) Health System di Philadelphia, in una presentazione a margine del convegno HemOnc Today, tenutosi a New York.

La terapia con le CAR T-cells – linfociti T del paziente modificati geneticamente in laboratorio in modo da far loro esprimere un recettore chimerico in grado di riconoscere un antigene tumorale (CAR) – è una strategia “molto promettente" anche per i pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria avanzata. Lo ha detto David L. Porter, dello University of Pennsylvania (UPenn) Health System di Philadelphia, in una presentazione a margine del convegno HemOnc Today, tenutosi a New York.

"Ci sono nuove molecole e nuove terapie con le quali otteniamo tassi di risposta estremamente elevati nella leucemia linfatica cronica, ma quando queste terapie cessano di funzionare, i pazienti hanno in generale una prognosi terribile" ha ricordato il professore. "I pazienti con malattia refrattaria e recidivata più volte sono incurabili con qualsiasi cosa eccetto il trapianto, ma la maggior parte di essi non è nemmeno candidabile a questa procedura. Pertanto, c’è ancora bisogno di terapie migliori per i pazienti con malattia recidivata e refrattaria" ha aggiunto.

L'uso della terapia cellulare mirata con le CAR T cells ha la capacità di superare molti dei limiti della chemioterapia convenzionale e di altre forme di immunoterapia, ha affermato l’esperto.
Le cellule T autologhe geneticamente modificate che esprimono recettori diretti contro specifici antigeni tumorali combinano la specificità della terapia con gli anticorpi, la risposta amplificata della terapia cellulare e l'attività di memoria della terapia vaccinale.

Alcuni anni fa, i ricercatori dell'University of Pennsylvania hanno avviato uno studio pilota su un prodotto a base di CAR T-cells chiamato inizialmente CTL019 e ora noto come tisagenlecleucel (sviluppato da Novartis) per valutare la sicurezza, la fattibilità e l'immunogenicità di questa terapia per i pazienti affetti da leucemia e linfoma CD19-positivi. Nello studio erano stati inclusi pazienti con malattia recidivata o refrattaria e tutti avevano una prognosi stimata inferiore a 2 anni con le altre terapie disponibili.

Il primo paziente trattato è stato un uomo di 59 anni con leucemia linfatica cronica in stadio IV che aveva fatto in precedenza sette terapie, era diventato resistente alla chemioterapia e non aveva più opzioni standard disponibili.

Il paziente è stato sottoposto all'infusione delle cellule T nell'agosto 2010. Dieci giorni dopo ha sviluppato febbre alta, ipossia e ipotensione e ha dovuto essere ricoverato in terapia intensiva per quella che ora è nota come una tossicità correlata a questa terapia e potenzialmente grave: la sindrome da rilascio di citochine.

I sintomi sono durati circa 2 settimane, ma si sono risolti spontaneamente. Le conte delle cellule del sangue si sono normalizzate rapidamente per la prima volta da anni, il midollo osseo non ha mostrato segni di leucemia e le Tac hanno mostrato la scomparsa dell’ingrossamento dei linfonodi. Entro il giorno 31, l’uomo ha raggiunto la remissione completa.
I ricercatori hanno poi scoperto che le cellule T infuse si erano espanse nel suo organismo tra 1000 e 10.000 volte e sono rimaste rilevabili dopo più di 5 anni.
Il paziente è ancora in remissione completa più di 7 anni dopo l'infusione.

Ad oggi, più di 60 pazienti con leucemia linfatica cronica altamente recidivata e refrattaria sono stati trattati presso la UPenn.
"Quando funziona, funziona in modo spettacolare. Il problema è che non funziona su tutti" ha riconosciuto Porter.

Le remissioni complete si ottengono in circa un quarto-terzo dei pazienti, a seconda di come vengono selezionati, e le percentuali di risposta complessiva sono circa del 50%.
La questione chiave che bisognerà affrontare è come fare ad aumentare le percentuali di risposta, ha detto Porter.

Dati preclinici suggeriscono che l’inibitore delle tirosin chinasi (TKI) ibrutinib potrebbe far funzionare le CAR T-cells in modo più efficace.
"Ibrutinib sembra rendere le cellule T del paziente più sane e più reattive contro le cellule leucemiche e sembra anche modificare la leucemia linfatica cronica in modo da renderla un obiettivo migliore per le CAR T-cells" ha detto l’oncoematologo.

I ricercatori della UPenn hanno ipotizzato anche che i pazienti trattati con ibrutinib potrebbero avere una risposta migliore se continuassero a prendere il farmaco mentre fanno la terapia con le CAR T-cells ed è stato chiuso di recente uno studio in cui 20 pazienti sono stati trattati proprio con tale approccio.

I dati dei primi 11, basati su un follow-up che va da 3 a 12 mesi, hanno mostrato che sette di essi rispondevano a criteri rigorosi di remissione completa e a 3 mesi 10 su 11 (il 91%) non avevano leucemia linfatica cronica rilevabile nel midollo.

"Sebbene sia presto, abbiamo l’impressione che ibrutinib potrebbe effettivamente rendere le CAR T-cells più efficaci per la leucemia linfatica cronica" ha rimarcato Porter. "In effetti, quando li si analizza con il sequenziamento di ultima generazione, la maggior parte dei pazienti con il midollo osseo negativo non mostra la presenza di leucemia linfatica cronica" ha concluso il professore.