CAR T-cells: nuovi dati promettenti dello studio JULIET di Novartis, competizione accesa con Kite

Con l'attesissimo studio di fase II JULIET, l'immunoterapia con CAR T-cells di Novartis CTL019 (tisagenlecleucel) ha segnato un bel colpo nel trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B, con numeri che probabilmente consentiranno al colosso svizzero di competere testa a testa sul mercato contro il suo principale rivale iniziale, Kite Pharma.

Con l’attesissimo studio di fase II JULIET, l’immunoterapia con CAR T-cells di Novartis CTL019 (tisagenlecleucel) ha segnato un bel colpo nel trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B, con numeri che probabilmente consentiranno al colosso svizzero di competere testa a testa sul mercato contro il suo principale rivale iniziale, Kite Pharma.

Tuttavia, Novartis si è anche trovata a dover difendere la sua tecnologia produttiva, perché gli analisti, una volta esaminati i risultati, anticipati dall’azienda in un comunicato stampa, hanno puntato l’attenzione sul fatto che un certo numero di pazienti arruolati non hanno potuto effettivamente essere trattati con le CAR T-cells.

Percentuali di risposta estremamente incoraggianti e competitive
In occasione dell’International Conference on Malignant Lymphoma (ICML), tenutasi a Lugano, l’azienda ha presentato alla comunità scientifica i risultati di un’analisi ad interim di questo studio multicentrico internazionale in cui si è valutato CTL019 in pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario.
Il trial, al quale hanno preso parte 27 centri di 10 centri distribuiti in quattro continenti, è stato condotto in collaborazione con l’Università della Pennsylvania. Si tratta dello studio più ampio mai realizzato in cui si sia valutata un’immunoterapia con CAR-T cells esclusivamente in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B.I risultati completi saranno presentati più avanti e serviranno come base per la domanda di approvazione di CTL019 come trattamento per questi pazienti, che sarà presentata sia alla Food and Drug Administration sia alla European Medicines Agency. Lo scorso aprile, l’agenzia Usa gli ha già concesso lo status di Breakthrough Therapy proprio sulla base dei dati dello studio JULIET.
Le percentuali di risposta ottenute finora sono davvero molto promettenti. "La percentuale di risposta complessiva osservata in questa prima analisi è impressionante per pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario, fortemente pre-trattati, che hanno poche opzioni di trattamento a disposizione" ha detto l’autore principale dello studio JULIET, Stephen Schuster, della Perelman School of Medicine presso l'Università della Pennsylvania e del Penn's Abramson Cancer Center.
A 3 mesi, nei 51 pazienti valutati la percentuale di risposta complessiva è risultata del 45%, con un 37% di risposte complete e un 8% di risposte parziali. Inoltre, tutti i pazienti che erano in remissione completa a 3 mesi erano ancora in remissione completa al momento del cutoff dei dati, mostrando un segnale di persistenza dell’effetto della terapia che potrebbe avvantaggiare Novartis nella competizione con le altre aziende che stanno sviluppando CAR T-cells.
"L'obiettivo di questi pazienti è ottenere una risposta durevole. L'aspetto più promettente di questi dati è che, al momento di quest’analisi ad interim, tutti i pazienti che hanno mostrato una risposta completa a 3 mesi stavano ancora rispondendo al moemento del cutoff dei dati" ha sottolineato il professore.
"Questi dati, naturalmente, ... ci convincono ad andare avanti nello sviluppo di CTL019" ha detto il direttore medico di Novartis, Vas Narasimhan, in un’intervista.
Narasimhan, in particolare ha sottolineato le prime evidenze della durata del beneficio di questa terapia, elemento che sarà cruciale per differenziare il proprio farmaco da tutte le terapie con CAR-T cells da qualsiasi punto di vista.
Dominio costimolatorio 4-1BB possibile chiave del successo
Secondo il manager, la ragione principale per cui CTL019 potrebbe imporsi sui concorrenti, è insita nell’utilizzo del dominio costimolatorio 4-1BB, distinto dal dominio CD28 usato dall’immunoterapia cellulare rivale di Kite e da quella iniziale di Juno, ora scartata a favore di un farmaco che pure utilizza 4-1BB. L’impiego di questo dominio potrebbe spiegare perché la salita iniziale dell'espressione delle cellule T è leggermente più lenta, contribuendo alla persistenza a lungo termine. E potrebbe anche spiegare il profilo di sicurezza relativamente “pulito” del prodotto di Novartis, che (finora) non ha dato problemi importanti legati alla neurotossicità, problemi che probabilmente saranno vagliati attentamente dalla Food and Drug Administration (FDA), quando si troverà a valutare se approvare o meno l’immunoterapia con CAR T-cells di Novartis. Queste ipotesi, però, sono ancora tutte da verificare.
Anche se i puristi non amano i confronti fra trial diversi, la prima reazione degli analisti di Wall Street è stata paragonare i dati a 3 mesi di CTL019 con quelli ottenuti nello stesso momento di valutazione con KTE-19 (axicabtagene ciloleucel), l’immunoterapia con CAR T-cells di Kite. Con questo prodotto si è osservata un’ORR del 39% in 51 pazienti, con una percentuale di risposte complete del 33%; risultati comparabili a quelli di Novartis, anche se di poco inferiori, e che costringeranno le due società a competere aspramente per assicurarsi la pole position.
Come previsto, nello studio JULIET la sindrome da rilascio di citochine è stata comune, con un’incidenza del 57%, ma non ci sono stati decessi causati da questa complicanza né decessi attribuiti al farmaco. Inoltre, non sono stati segnalati casi di edema cerebrale né decessi attribuibili a questa complicanza.
I dati di Kite vanno ormai al di là dei 6 mesi, sono peggiorati leggermente nel tempo, ma restano fortemente competitivi, come previsto dall’amministratore delegato di Kite Arie Belldegrun. Tanto che, dopo la presentazione dei dati di JULIET, una volta che gli investitori hanno avuto la possibilità di paragonare i risultati i due farmaci le azioni di Kite sono salite del 6%.
Novartis avrà un primo segnale riguardo alla possibile approvazione di CTL019 come trattamento per i bambini con leucemia linfoblastica acuta il 12 luglio, quando ci sarà la riunione del panel di esperti dell’Fda chiamati a dare il loro parere consultivo sul via libera al farmaco, sulla base dei risultati dello studio ELIANA. L'agenzia ha già concesso al prodotto la revisione prioritaria, per cui si è impegnata a dare una risposta rapida e comunicare la sua decisione entro la fine dell’anno. Kite è indietro di circa 2 mesi nell’iter regolatorio, visto che la data in cui si esaminerà la sua domanda di approvazione è fissata per il 29 novembre.
La sfida si gioca anche sui tempi di produzione
Un'altra area sulla quale Novartis, Kite e tutti i futuri concorrenti dovranno competere riguarda i tempi di produzione.
Su questo fronte, Narasimhan ha detto che l’azienda si aspetta di avere un tempo ‘da vena a vena’ (cioè il lasso di tempo che intercorre tra l’estrazione delle cellule T e la loro infusione nel paziente, una volta modificate) nel range dei 20 giorni, anche se negli studi clinici è stato più lungo, 29 giorni.
Appena giunti a conoscenza dei risultati, gli analisti di Cowen hanno subito sollevato la questione del perché coì tanti pazienti arruolati nello studio non sono arrivati a fare l’infusione. Novartis ha risposto dicendo che era stato messo in conto un tasso di abbandoni elevato, perché i partecipanti avevano una malattia aggressiva in stadio molto avanzato e per via del rapido deterioramento che ci si aspetta in una situazione del genere.
Gli analisti hanno anche osservato che un certo numero di pazienti non sono mai stati trattati a causa di problemi di produzione, un ostacolo potenzialmente serio. Ma a questa obiezione Novartis ha replicato di stare migliorando il processo e ha minimizzato la questione.
Solo il 6% dei pazienti arruolati (9 su 141) ha interrotto lo studio a causa dell'incapacità di produrre una dose adeguata di CAR T-cells. Nel corso dello studio JULIET, grazie a miglioramenti continui dell’iter produttivo, la percentuale di successo della produzione è migliorata, arrivando al 97% negli ultimi 30 pazienti.
In questo studio, i pazienti potevano anche fare una chemioterapia ponte, il che testimonia la natura aggressiva della malattia nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario, in modo da poter arruolare e sottoporre all’infusione anche i pazienti in cattive condizioni.
La leucaferesi crioconservata utilizzata nello studio JULIET dà ai medici la flessibilità di programmare l'aferesi nel momento migliore per i loro pazienti, anche in largo anticipo rispetto alla produzione delle cellule T modificate. Sia il disegno dello studio sia la popolazione infusa riflettono le sfide che si incontrano nel mondo reale quando si devono trattare pazienti con un cancro aggressivo come il linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario.
“Per quanto riguarda la produzione, siamo certi che andando avanti saremo in grado di soddisfare le richieste” ha affermato Narasimhan. “Il tempo effettivo di produzione delle cellule modificate è attualmente di 10-12 giorni. Anticipiamo che, al momento del lancio sul mercato, il tempo che va dall’inizio della produzione alla distribuzione del prodotto (compreso il controllo di qualità) sarà di 22 giorni. Abbiamo un rigoroso processo di valutazione della qualità per garantire che l’immunoterapia cellulare somministrata ai pazienti sia conforme alle norme di buona fabbricazione” ha aggiunto il manager.
Il direttore medico di Kite, David Chang, ha detto che il tempo ‘da vena a vena’ del loro prodotto è di circa 17 giorni e che vorrebbero riuscire a ridurlo ancora di qualche giorno. 
Gli analisti discutono da mesi su come avrà luogo la concorrenza. Juno ha avuto un serio incidente di percorso lo scorso anno quando in uno studio sul suo prodotto di punta a base di CAR-T cells cinque pazienti sono morti a causa di un edema cerebrale. Anche uno dei pazienti trattati con le CAR-T cells di Kite è deceduto per lo stesso motivo. Alcuni hanno ipotizzato che questo problema di sicurezza possa essere legato ai diversi domini costimolatori utilizzati nel farmaco, in quanto i prodotti di Kite e Juno utilizzano CD28, mentre Novartis si è focalizzata su 4-1BB. Quest’ipotesi, però, non è mai stata dimostrata e i ricercatori continuano a studiare quale sia il modo migliore per progettare queste CAR-T cells.
Alessandra Terzaghi
S.J. Schuster, et al. Global pivotal phase 2 trial of the cd19-targeted therapy ctl019 in adult patients with relapsed or refractory (r/r) diffuse large b-cell lymphoma (dlbcl)—an interim analysis. Hematological Oncology. 2017;35(S2):27. https://doi.org/10.1002/hon.2437_6
leggi