CAR T-cells, primo risultato "impressionante" nel glioblastoma ricorrente

L'immunoterapia cellulare con linfociti T modificati geneticamente in modo da esprimere un recettore chimerico capace di riconoscere un antigene tumorale (CAR), in inglese CAR T-cells, hanno giÓ ottenuto parecchi successi nelle neoplasie ematologiche, in particolare leucemia e linfoma, nelle quali si sono ottenute negli studi clinici alte percentuali di risposta completa. Finora, tuttavia, questo approccio aveva avuto poco successo nei tumori solidi.

L’immunoterapia cellulare con linfociti T modificati geneticamente in modo da esprimere un recettore chimerico capace di riconoscere un antigene tumorale (CAR), in inglese CAR T-cells, hanno già ottenuto parecchi successi nelle neoplasie ematologiche, in particolare leucemia e linfoma, nelle quali si sono ottenute negli studi clinici alte percentuali di risposta completa. Finora, tuttavia, questo approccio aveva avuto poco successo nei tumori solidi. Ora un caso clinico appena pubblicato sul New England Journal of Medicine mostra una remissione impressionante in un paziente con glioblastoma ricorrente e in rapida progressione.

In particolare, il trattamento con le CAR T-cells ha portato a una risposta completa transitoria in un paziente con glioblastoma multifocale ricorrente, associata a notevoli miglioramenti nella qualità della vita, tra cui la possibilità di interrompere i glucocorticoidi sistemici e la ripresa delle normali attività quotidiane. La remissione è stata mantenuta per 7,5 mesi, anche se il paziente ha sviluppato successivamente nuovi tumori.

"Questo studio fornisce la prova di principio che ... stabilisce che le cellule CAR T-cells possono esercitare una profonda attività antitumorale contro un tumore solido difficile da trattare" concludono gli autori.

L’autore senior Behnam Badie, MD, direttore dell’unità di neurochirurgia presso l’ospedale City of Hope di, Duarte, in California, osserva in un comunicato stampa che questo tipo di trattamento ha un potenziale enorme ed è un game changer, è in grado, cioè, di far cambiare le regole del gioco nel modo in cui i tumori cerebrali potrebbero essere trattati in futuro.

"Credo che questi risultati recenti mostrino che abbiamo un potenziale trattamento innovativo che potrebbe avere un impatto notevole sui pazienti con tumori cerebrali maligni" osserva l’oncologo.

Nuovo bersaglio, nuova via di somministrazione, meno tossicità
Le CAR T cells che sono state finora utilizzate nelle neoplasie ematologiche hanno per lo più come bersaglio l’antigene CD19, espresso sulle cellule B tumorali.

I ricercatori del City of Hope, invece, hanno sviluppato CAR T cells di tipo diverso, che colpiscono il recettore dell’IL-13 ad alta affinità IL13Rα2, sovraespresso nella maggior parte dei glioblastomi.

Inoltre, hanno somministrato la terapia localmente nel cervello iniettandola direttamente nella sede tumorale e/o mediante infusione nel sistema ventricolare, mentre nel caso delle neoplasie ematologiche le CAR T cells finora sono state somministrate per infusione endovenosa.

Questo metodo di somministrazione è risultato associato a un’ incidenza molto più bassa di eventi avversi, che in alcuni dei pazienti con neoplasie ematologiche sono stati potenzialmente letali.

Nel paziente con glioblastoma trattato con le CAR T cells somministrate per via intraventricolare, i ricercatori riferiscono di aver osservato un aumento significativo di alcune citochine infiammatorie nel liquido cerebrospinale. Questo aumento è sembrato correlato con l'incidenza dei sintomi di grado 1 e 2, come febbre, stanchezza e mialgia. Tuttavia, i livelli di citochine tornavano ai livelli basali tra un ciclo settimanale di trattamento e l’altro.

Badie e i colleghi riferiscono, inoltre, che questi cambiamenti immunologici sono stati limitati al liquido cerebrospinale; non si sono osservati aumenti degni di nota nei livelli di citochine né CAR T cells rilevabili nel sangue periferico.

"L'assenza di effetti tossici sistemici è particolarmente degna di nota, alla luce del fatto che nei pazienti con un carico di malattia elevato trattati con CAR T cells anti CD-19 le risposte antitumorali sono spesso associate alla sindrome da rilascio di citochine e a neurotossicità” osservano gli autori..

Il caso clinico
Il paziente descritto nell’articolo è un uomo di 50 anni che presentava un glioblastoma nel lobo temporale destro ed è stato trattato con la terapia standard, comprendente la resezione del tumore, la radioterapia e temozolomide.

Sei mesi dopo la diagnosi, l’uomo mostrava segni di recidiva ed è stato arruolato in uno studio di fase I sulle CAR T cells anti-IL13Rα2.

Mentre le CAR T cells venivano preparate, il paziente partecipava a un altro studio clinico presso un altro centro; tuttavia, in quel lasso di tempo il tumore ha continuato a progredire rapidamente e successivamente il paziente ha sviluppato un glioblastoma leptomeningeo multifocale che coinvolgeva entrambi gli emisferi cerebrali, per cui è stato sottoposto a un intervento chirurgico. Tre dei cinque tumori intracranici che erano in progressione sono stati resecati ( tumore più voluminoso, che era situato nella regione temporale-occipitale destra, e due tumori nel lobo frontale destro), mentre due piccoli tumori nel lobo temporale sinistro non sono stati rimossi.

L’uomo è stato poi sottoposto a un’infusione intraventricolare iniziale di 2 x 106 CAR T cells seguita da cinque infusioni di 10 x 106 CAR T cells, insieme con infusioni intracavitarie settimanali nella cavità del tumorale asportato tramite un catetere. Il paziente è stato valutato dopo la terza e la sesta infusione.

Durante il trattamento, ha sviluppato due nuove lesioni, che sono comparse vicino ai tumori del lobo frontale precedentemente resecati. Inoltre, i due tumori non resecati hanno continuato a progredire e si sono sviluppate nuove lesioni metastatiche nella colonna vertebrale, che hanno causato intorpidimento alle gambe.

I ricercatori hanno quindi pensato che somministrare il trattamento nel liquido cerebrospinale avrebbe potuto migliorarne l'accesso ai siti con malattia multifocale e hanno quindi provato a posizionare un secondo catetere nel ventricolo laterale destro, il che ha consentito di somministrare altri 10 cicli di trattamento intraventricolare a intervalli di1-3 settimane.

Risposte impressionanti
Gli sperimentatori hanno quindi somministrato infusioni multiple di CAR T cells nell’arco di 220 giorni attraverso le due vie di somministrazione intracranica: direttamente nella cavità del tumore asportato e nel sistema ventricolare.

Dopo le prime tre infusioni intraventricolari (il giorno 133), si è osservata una drastica riduzione delle dimensioni dei tumori intracranici e spinali e dopo la quinta infusione intraventricolare (il giorno 190) tutti i tumori erano diminuiti di volume del 77-100%. "

Il paziente è stato sottoposto a cinque ulteriori infusioni intraventricolari (cicli dal 12 al 16). Durante questa fase di consolidamento, tutte le lesioni hanno continuato a scomparire; non erano più misurabili alla risonanza magnetica e hanno continuato ad essere non rilevabili alla PET.

La cosa più degna di nota, osservano gli autori, è che dopo la somministrazione intraventricolare delle CAR T cells, tutti i tumori metastatici della colonna vertebrale sono scomparsi. Durante il trattamento intraventricolare (dal giorno 108 al giorno 284) il desametasone è stato gradualmente eliminato e il paziente ha potuto riprendere le sue normali attività quotidiane, tra cui il lavoro.

Questa risposta clinica impressionate è stata mantenuta per 7,5 mesi dopo l'inizio della terapia con CAR T cells e nessuno dei tumori iniziali ha mostrato segni di recidiva.

Purtroppo, l’uomo ha avuto una recidiva dopo il ciclo di 16 (228 giorni dopo il primo trattamento con le CAR T cells), ma in quattro nuove sedi distinte rispetto ai tumori iniziali e non adiacenti ad esse.

Badie e il suo team stanno attualmente cercando di scoprire le ragioni di questa recidiva e i risultati preliminari suggeriscono che potrebbe dipendere da una riduzione dell’espressione di IL13Rα2, e quindi dell’espressione delle CAR T-cells.

C.E. Brown, et al. Regression of Glioblastoma after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. N Engl J Med. 2016;375:2561-9.
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