CAR T-cells 'progresso dell'anno' in oncologia secondo l'ASCO

L'immunoterapia cellulare con cellule T modificate geneticamente in modo da far esprimere loro un recettore chimerico capace di legarsi a un antigene tumorale (CAR), le cosiddette CAR T-cells, č stata scelta dall'American Society of Clinical Oncology (ASCO) come 'progresso clinico pių importante dell'anno' in oncologia.

L’immunoterapia cellulare con cellule T modificate geneticamente in modo da far esprimere loro un recettore chimerico capace di legarsi a un antigene tumorale (CAR), le cosiddette CAR T-cells, è stata scelta dall’American Society of Clinical Oncology (ASCO) come ‘progresso clinico più importante dell’anno’ in oncologia.

E sulla scia di questo riconoscimento arriva oggi la notizia che presso l'Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma è stato trattato con le CAR T cells il primo paziente italiano, un bambino di 4 anni affetto da leucemia linfoblastica acuta recidivata/refrattaria. A un mese dall'infusione delle cellule riprogrammate, fanno sapere dal Bambino Gesù, il piccolo sta bene, è stato dimesso e nel midollo non sono più presenti cellule leucemiche. Da notare che le CAR T cells infuse nel paziente sono interamente ‘made in Italy”, perché sono frutto della ricerca dell’ospedale romano e non sono quelle di origine industriale da poco approvate negli Stati Uniti.

Le CAR T-cells, secondo l’ASCO, sono "pronte per trasformare le prospettive di bambini e adulti colpiti da alcuni tumori altrimenti incurabili". Quest’affermazione è contenuta nel Clinical Cancer Advances 2018: ASCO's Annual Report on Progress Against Cancer, il documento nel quale un team di esperti analizza gli sviluppi più significativi nell’ambito della cura dei tumori che si sono avuti nell’ultimo anno.

Il presidente dell’ASCO, Bruce E. Johnson, ha dichiarato in un comunicato stampa che lo sviluppo delle CAR T-cells è il risultato di decenni di investimenti da parte dei National Institutes of Health, di centri accademici e dell'industria farmaceutica e biotecnologica nei campi dell’immunologia, della biologia del cancro e della genetica.

"È straordinario vedere questi decenni di sforzi uniti per creare questo nuovo tipo di trattamento, così come altri approcci di medicina di precisione che offrono oggi una speranza alle persone con un tumore in stadio avanzato" ha detto l’oncologo. "Sebbene ci sia ancora molto lavoro da fare per rendere questi trattamenti accessibili ai pazienti ovunque e più tollerabili, i successi della terapia con CAR T-cells dimostrano l'impatto profondo che le nuove terapie potrebbero avere nel prolungare notevolmente la vita delle persone malate di cancro".

Due terapie con CAR T cells già approvate, altre allo studio
Nel 2017 la Food and drug administration (Fda) ha approvato un paio di terapie a base di CAR T-cells: tisagenlecleucel
(commercializzata con il brand Kymriah) per il trattamento di bambini e giovani adulti fino a 25 e anni affetti da leucemia linfoblastica acuta (LLA) a cellule B recidivata/refrattaria e axicabtagene ciloleucel (axi-cel, commercializzata con il brand Yescarta e sviluppata da Kite, poi acquisita da Gilead) per pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario. Axi-cel è indicata anche per i pazienti affetti da linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (PMBCL), linfoma a cellule B di alto grado e DLBCL trasformato dal linfoma follicolare (TFL).

Sono, inoltre, allo studio altre terapie con CAR-T cells, anche per altre neoplasie ematologiche, tra cui il mieloma multiplo. Fra queste vi è, per esempio, bb2121, una terapia costituita da CAR T-cells anti-BMCA che ha dato risultati estremamente promettenti, anche se ancora preliminari, in pazienti con mieloma multiplo fortemente pretrattati.

Tisagenlecleucel, sviluppata dall'Università della Pennsylvania (UPenn) e da Novartis, è stata la prima terapia con CAR T-cells approvata dall’agenzia americana ed è attualmente al vaglio anche della European medicines agency, che le ha concesso una procedura di valutazione accelerata per una doppia indicazione: il trattamento di bambini e giovani adulti con LLA a cellule B recidivata/refrattaria e il trattamento di pazienti adulti con DLBCL recidivato/refrattario non idonei al trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche.

"L'approvazione da parte dell’Fda della prima terapia a base di CAR T-cells ha segnato un importante punto di svolta nel nostro approccio al trattamento dei tumori" ha commentato David L. Porter, capo del gruppo di ricerca sulle CAR T-cells e direttore del Blood and Marrow Transplant dell’Abramson Cancer Center della UPenn.

"I pazienti che hanno partecipato alle prime sperimentazioni cliniche di questa terapia alla UPenn, iniziate circa 8 anni fa, sono pionieri, le cui storie sono ormai parte della storia della medicina. Le nostre esperienze nello sviluppo di questa terapia e nella cura di questi pazienti hanno rivoluzionato le nostre convinzioni su ciò che è possibile in oncologia e ci hanno galvanizzato, tanto che stiamo lavorando per adattare le terapie con CAR T-cells per il trattamento dei tumori solidi" ha aggiunto Porter.

Lo studio ELIANA
Tisagenlecleucel ha ottenuto il via libera dell’agenzia Usa sulla base dei risultati dello studio internazionale di fase II ELIANA, un trial a singolo braccio su 63 pazienti trattati con una singola infusione di tisagenlecleucel. Il tasso complessivo di remissione nei pazienti trattati è risultato dell'82,5%; 40 pazienti (il 63%) hanno ottenuto una remissione completa (CR) e 12 (19%) una remissione completa con recupero ematologico incompleto (CRi). Tutti i pazienti con CR o CRi presentavano anche uno stato di malattia minima residua (MRD) negativa nel midollo osseo.

Il tasso stimato di assenza di recidive tra i pazienti responder a 6 mesi è risultato del 75,4% e dopo un follow-up mediano di 4,8 mesi la durata mediana della risposta non era stata ancora raggiunta.

Undici pazienti che avevano ottenuto una CR o una CRi dopo l’infusione di tisagenlecleucel hanno recidivato prima del cutoff dei dati e prima di essere sottoposti a qualsiasi nuova terapia anti tumorale. Altri due pazienti hanno recidivato dopo essere stati trattati sia con tisagenlecleucel sia con una nuova terapia antitumorale. Dei 52 pazienti con CR o CRi, 29 erano ancora in remissione al momento dell’ultima valutazione prima del cutoff dei dati.

In un aggiornamento presentato all’ultimo SOHO Annual Meeting, nel 2017, è stato riportato un tasso di risposta complessiva (ORR) dell'83%, comprendente un tasso di CR nel 63% dei pazienti e uno di CRi nel 19%. Inoltre, l'83% dei pazienti ha raggiunto l'endpoint secondario del trial, cioè la CR (con o senza recupero ematologico completo) entro 3 mesi con MRD-negativa nel midollo osseo.
In tutti i pazienti infusi, la sopravvivenza libera da recidive è risultata del 75% a 6 mesi e del 64% a 9 e 12 mesi, mentre la sopravvivenza globale (OS) è risultata rispettivamente dell'89% e 79% e l’OS mediana di 16,6 mesi.

Nell’ultimo aggiornamento, l’incidenza della sindrome da rilascio di citochine (CRS) di grado 3/4 è risultata del 48% e non sono stati registrati decessi associati a questo evento avverso.

Visti questi risultati, affermano gli esperti dell’ASCO, tisagenlecleucel "può eradicare la LLA recidivante nei bambini. Questo rappresenta uno dei progressi più significativi nel trattamento dei tumori infantili nell'ultimo decennio e potrebbe cambiare radicalmente i paradigmi terapeutici per questa malattia".

Lo studio ZUMA-1
Quanto ad axi-cel, per darle il suo ok l’Fda si è basata sui risultati dello studio a singolo braccio ZUMA-1, nel quale i pazienti con DLBCL hanno ottenuto un ORR dell'82%, con un tasso di CR del 49%. Dopo 8,7 mesi di follow-up, l'ORR nel gruppo con DLBCL è risultato del 36%, con un tasso di CR del 31%. Nel gruppo con PMBCL/TFL, l'ORR è risultato dell'83%, con un tasso di CR del 71%, mentre l’ORR a 8,7 mesi è risultato del 67%, con un tasso di CR del 63%.

Nello studio sono state arruolate due coorti: una formata da 77 pazienti con DLBCL e una da 24 con PMBCL o TFL. Axi-cel è stato somministrato come singola infusione di CAR T-cells a una dose target di 2 x 106 cellule T CAR-positive/kg.

Tutti i pazienti avevano una malattia chemiorefrattaria, avevano fatto una mediana di tre linee precedenti di terapia e il 54% era risultato refrattario a due linee consecutive di terapia. Complessivamente, il 79% era risultato refrattario all'ultima linea di chemioterapia senza aver fatto il trapianto di autologo di cellule staminali (ASCT), mentre gli altri avevano avuto una recidiva entro 12 mesi dal trapianto.

Il 13% dei pazienti ha manifestato una CRS e il 28% eventi neurologici. Durante lo studio ci sono stati quattro decessi nello studio, tre dei quali sono stati ritenuti correlati ad axi-cel: una linfoistiocitosi emofagocitica, un arresto cardiaco nell’ambito di una CRS e un edema cerebrale nell’ambito di una CRS di grado 3 con insufficienza multiorgano.

All’ultimo meeting annuale dell’American Society of Hematology (ASH) ad Atlanta, sono stati presentati i risultati aggiornati dello studio che mostrano come i pazienti trattati con axi-cell abbiano mantenuto un tasso di CR del 40% dopo un follow-up mediano di 15,4 mesi. Nell’ultima valutazione effettuata, il 42% dei pazienti trattati con axi-cel era ancora vivo e senza segni di progressione e il 56% era ancora in vita. Inoltre, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 18 mesi è risultata del 41% e l’OS a 18 mesi del 52%. Al momento dell'analisi, la durata mediana della risposta nei pazienti che avevano raggiunto una CR non era ancora stata raggiunta.

La questione costi
"La terapia con CAR T cells rappresenta un'innovazione entusiasmante, che ha le potenzialità per trasformare la cura del cancro" si legge nel rapporto dell’ASCO. Tuttavia, aggiungono gli esperti, questo nuovo trattamento "solleva anche il problema dei costi e ci ricorda che, come comunità, dobbiamo trovare soluzioni che garantiscano che ogni paziente malato di cancro abbia accesso alle cure di cui ha bisogno".

Le approvazioni delle CAR T-cells da parte delle agenzie del farmaco rappresentano una sfida anche economica per i sistemi sanitari per via dei costi astronomici di queste terapie, sfida che diventerà sempre maggiore man mano che le loro indicazioni aumenteranno.
Negli Usa, il prezzo di tisagenlecleucel è di 475.000 dollari, quello di axi-cel di 373.000 dollari e ci sono già state difficoltà nell'organizzazione dei rimborsi.

Al congresso dell’ASH, in una sessione speciale sulle CAR T-cells dove si sono discussi anche gli aspetti economici dell’impiego di queste nuove terapie gli esperti sono giunti alla conclusione che la situazione attuale è "insostenibile", anche perché non tutti i pazienti rispondono al trattamento.
Alessandra Terzaghi