Carcinoma a cellule di Merkel avanzato, risposte durature in prima linea con pembrolizumab

Una terapia sistemica di prima linea con l'anticorpo l'anti-PD-1 pembrolizumab ha portato a un'alta percentuale di risposta in pazienti con carcinoma a cellule di Merkel avanzato, con una durata delle risposte incoraggiante, in uno studio di fase II presentato a New Orelans in occasione del recente congresso dell'American Association for Cancer Research.

Una terapia sistemica di prima linea con l’anticorpo l'anti-PD-1 pembrolizumab ha portato a un’alta percentuale di risposta in pazienti con carcinoma a cellule di Merkel avanzato, con una durata delle risposte incoraggiante, in uno studio di fase II presentato a New Orelans in occasione del recente congresso dell'American Association for Cancer Research.

“Dei 14 pazienti che hanno risposto al trattamento, 12 stanno ancora rispondendo” ha detto il primo firmatario dello studio, Paul T. Nghiem, del University of Washington Medical Center di Seattle, presentando i dati.

"Finora non c’era alcuno studio che avesse mostrato un beneficio in questo tipo di tumore e nel mondo dell’industria farmaceutica c’erano davvero molti dubbi che qualche studio potesse dare risultati positivi" ha affermato Nghiem in conferenza stampa.

Il carcinoma a cellule di Merkel è un tumore raro e aggressivo delle cellule neuroendocrine cutanee, legato all'esposizione alla luce ultravioletta e al poliomavirus delle cellule di Merkel (McPyV), presente in circa l’80% dei casi. Questa neoplasia rappresenta meno dell'1% di tutti i tumori maligni della cute e ha un’incidenza annuale stimata è di 1-2:500.000 nella popolazione bianca, Inoltre, è più frequente nei soggetti al di sopra dei 50 anni. Più del 40% dei pazienti sviluppa una malattia avanzata e in questo gruppo la sopravvivenza a lungo termine è modesta (intorno al 10%) e la sopravvivenza mediana è di 9,5 mesi.

Non esiste al momento un trattamento approvato per il carcinoma a cellule di Merkel e per la terapia di prima linea si utilizza tipicamente una combinazione a base di platino ed etoposide. Anche se circa il 55% dei pazienti risponde alla chemioterapia, queste risposte sono raramente di lunga durata, nel 50% dei casi la malattia progredisce nei primi 3 mesi e dopo 10 mesi la percentuale di pazienti in progressione è del 90%.

"Una questione cruciale è da che cosa dipenda questa scarsa durata” ha detto Nghiem. "È dovuta a una soppressione immunitaria sistemica o locale causata dalla chemioterapia? Cosa accadrebbe se stimolassimo il sistema immunitario, anziché cercare di sopprimerlo e uccidere semplicemente le cellule tumorali?” si è domandato l’oncologo.

Nghiem e i colleghi hanno ipotizzato che bloccare il pathway di PD-1, che agisce inibendo la risposta immunitaria, potrebbe essere una strategia efficace in quanto più della metà dei tumori esprime PD-L1 e questa positività è spesso predittiva di un miglioramento della sopravvivenza. Inoltre, cellule T specifiche per il poliomavirus delle cellule di Merkel esprimono la proteina PD-1 in circa due terzi dei pazienti.

Per testare la loro ipotesi, I ricercatori hanno effettuato uno studio multicentrico, a braccio singolo, in aperto in cui hanno valutato pembrolizumab come terapia sistemica di prima linea in un gruppo di 26 pazienti con malattia non resecabile o metastatica. Sono stati esclusi dall’arruolamento pazienti con immunosoppressione sistemica o una malattia autoimmune attiva.

I partecipanti sono stati trattati con pembrolizumab 2 mg/kg per via endovenosa ogni 3 settimane per un massimo di 2 anni e sono stati valutati ogni 9 o 12 settimane. L'endpoint primario era la percentuale di risposta obiettiva (ORR) secondo i criteri RECIST e il follow-up è stato di 7,6 mesi.

L’ORR è stata del 56% (14 pazienti), con quattro risposte complete (16%) e 10 risposte parziali (40%). Un paziente ha raggiunto una risposta parziale non confermata, uno ha mostrato una stabilizzazione della malattia e 9 (36%) una progressione della malattia stessa.

L’espressione di PD-L1 pre-trattamento non è risultata predittiva della risposta.

“La questione dello status virale è molto interessante ed è in evoluzione” ha detto Nghiem. Dei pazienti studiati, 16 erano positivi al McPyV e in questo gruppo la percentuale di risposta è risultata più alta rispetto al gruppo dei pazienti negativi al virus: 62% contro 44%. “La differenza non è risultata statisticamente significativa, ma il dato potrebbe suggerire che i pazienti positivi al virus potrebbero avere esiti migliori” ha osservato l’autore.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata di 9 mesi, a fronte di una media storica di soli 3 mesi per i pazienti trattati con la chemioterapia, e la PFS a 6 mesi è risultata del 67% (IC al 95% 49-86).

Gli eventi avversi sono stati simili a quelli manifestatisi in altri trial su inibitori di PD-1 e sono stati gestiti per lo più con i corticosteroidi o sospendendo la somministrazione di pemobrolizumab. Nei due pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di tossicità legata al farmaco, le risposte anti tumorali sono ancora in corso.

L’incidenza degli eventi avversi correlati al farmaco di grado 3 o 4 è stata del 15%.

Nghiem ha riferito che si stanno attualmente valutando anche gli anticorpi anti-McPyV e le risposte delle cellule T, e che il programma è di arruolare altri 24 pazienti per confermare i risultati. "Si era pensato di fare uno studio randomizzato, ma sarebbe stato troppo costoso" ha detto l’oncologo. 

Nel frattempo, si sta valutando contro il carcinoma a cellule di Merkel anche un altro anticorpo anti-PD-1, nivolumab, per il trattamento di seconda linea o di linee successive.

Alessandra Terzaghi

P. Nghiem, et al. Clinical activity, immune and viral correlates of PD-1 blockade with pembrolizumab as first systemic therapy in patients with advanced Merkel cell carcinoma. AACR 2016; abstract CT-096.
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