Carcinoma a cellule di Merkel, con nivolumab neoadiuvante risposte patologiche complete in metą dei pazienti

Oncologia-Ematologia

Quasi la metą dei pazienti con carcinoma a cellule di Merkel (MCC) operabile ha ottenuto risposte patologiche complete (pCR) alla terapia neoadiuvante con nivolumab, secondo i risultati di un piccolo studio multicentrico pubblicato sul Journal of Clinical Oncology.

Quasi la metà dei pazienti con carcinoma a cellule di Merkel (MCC) operabile ha ottenuto risposte patologiche complete (pCR) alla terapia neoadiuvante con nivolumab, secondo i risultati di un piccolo studio multicentrico pubblicato sul Journal of Clinical Oncology.

Complessivamente, 17 pazienti su 36 hanno ottenuto la pCR, e il 54,5% ha mostrato una riduzione di almeno il 30% del volume tumorale. Le risposte si sono verificate indipendentemente dallo status del biomarcatore PD-L1 e la maggior parte delle risposte sono state durature.

“La sopravvivenza mediana senza recidiva non era ancora stata raggiunta dopo un follow-up mediano di 20,3 mesi”, ha spiegato Suzanne Topalian del Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center di Baltimora. "Riteniamo che questo sia un dato promettente per i pazienti con carcinoma a cellule di Merkel, e speriamo che ci saranno altri studi in questo senso, così come un ulteriore follow-up dello studio in corso", ha detto Topalian. "Un follow-up più lungo ci dirà di più sulla sopravvivenza senza ricadute e sulla sopravvivenza complessiva".

Carcinoma a cellule di Merkel (MCC)
Due terzi dei pazienti con MCC hanno una malattia localizzata al momento della diagnosi, ma si verificano spesso metastasi regionali e a distanza. Fino a poco tempo fa, la chemioterapia è stata la cura standard per la malattia avanzata. La maggior parte dei pazienti risponde inizialmente alla chemioterapia, ma la progressione della malattia si verifica entro un anno nel 95% dei casi.

Circa l'80% dei MCC è dovuta al Poliomavirus a cellule di Merkel, ma anche da mutazioni indotte da raggi ultravioletti, come hanno spiegato gli autori nella loro introduzione allo studio. Anche l'eziologia potrebbe generare neoantigeni immunogenici riconoscibili dalle cellule T o B.

Il pathway PD-1/L1 è spesso sovraregolato nella malattia e diversi studi sugli inibitori PD-1/L1 hanno dimostrato tassi di risposta del 40-60%. I risultati dei trial hanno portato ad una rapida transizione del panorama terapeutico verso l'immunoterapia come trattamento preferenziale per l'MCC avanzato.

Il trattamento neoadiuvante con anti-PD-1/L1 offre il potenziale per agire anche a livello della malattia microscopica, cosa che non sempre può essere raggiunta con la chirurgia o la radioterapia.

Lo studio
I ricercatori provenienti da 12 centri hanno valutato la terapia con nivolumab neoadiuvante in pazienti con MCC resecabile allo stadio IIA-IV, di recente diagnosi. Il trial fa parte di una più ampia indagine di fase I/II (nota come CheckMate 358) su nivolumab nei tumori associati a virus.

Lo studio nel MCC ha coinvolto un totale di 39 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di nivolumab (due dosi pianificate, a 15 giorni di distanza l'una dall'altra, seguite da un intervento chirurgico entro 29 giorni dall'arruolamento). Tre pazienti non sono stati sottoposti ad intervento chirurgico a causa della progressione del tumore o di eventi avversi. La popolazione dello studio aveva un'età media di 68 anni e due terzi aveva una malattia di stadio III all'arruolamento. Inoltre, il 62,9% è risultato positivo al poliomavirus a cellule di Merkel e il 25,9% aveva tumori che mostravano un'espressione di PD-L1 ≥1%.

Risultati 
Gli eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) si sono verificati in 18 dei 39 pazienti e tre soggetti hanno presentato TRAE di grado 3/4. L’evento avverso più comune (qualsiasi grado) era la reazione cutanea. Sei pazienti avevano potenziali effetti collaterali correlati al sistema immunitario.

I risultati hanno mostrato un tasso di pCR del 47,2% e altri quattro pazienti hanno ottenuto una risposta parziale importante. Dei 36 pazienti che hanno subito un intervento chirurgico, 33 erano valutabili per l’analisi radiografica, che ha mostrato che 29 (87,9%) avevano un certo grado di riduzione del tumore, compresi 18 (54,5%) che avevano almeno il 30% di riduzione del tumore rispetto al basale. Le risposte sono state osservate in pazienti positivi o negativi al virus e indipendentemente dallo stato di espressione di PD-L1.

La RFS mediana non era ancora stata raggiunta nei 36 pazienti sottoposti a chirugia. La RFS a 12 e 24 mesi era rispettivamente del 77,5% e del 68,5%. La RFS per i pazienti con e senza pCR era del 100% contro il 59,6% a 12 mesi e dell'88,9% contro il 52,2% a 24 mesi. Il confronto della RFS per i pazienti con e senza riduzione ≥30% del tumore ha mostrato tassi del 100% e del 56,5% a 12 mesi e del 90,9% contro il 48,5% a 24 mesi. Tra i pazienti che hanno risposto, si è verificato un decesso non correlato alla recidiva o al farmaco di studio.

Topalian SL, et al "Neoadjuvant nivolumab for patients with resectable merkel cell carcinoma in the CheckMate 358 trial" J Clin Oncol 2020; DOI: 10.1200/JCO.20.00201.