Carcinoma a cellule Merkel metastatico, dati promettenti con avelumab

Il trattamento con l'inibitore di PD-L1 avelumab ha mostrato risposte durature e dati promettenti di sopravvivenza in pazienti con carcinoma a cellule Merkel metastatico in progressione dopo la chemioterapia nello studio di fase 2 JAVELIN Merkel 200, presentato al recente congresso dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) a Chicago.

Il trattamento con l’inibitore di PD-L1 avelumab ha mostrato risposte durature e dati promettenti di sopravvivenza in pazienti con carcinoma a cellule Merkel metastatico in progressione dopo la chemioterapia nello studio di fase 2 JAVELIN Merkel 200, presentato al recente congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) a Chicago.

"Questi dati... sono a favore dell’idea che il carcinoma a cellule di Merkel possa essere un tumore trattabile con l’immunoterapia” ha detto Howard L. Kaufman, e capo della divisione di oncologia chirurgica presso la Rutgers Cancer Institute di New Brunswick, nel New Jersey. “Questo potrebbe cambiare la pratica clinica in un tumore aggressivo per il quale non c’è al momento uno standard  di cura” ha aggiunto il ricercatore.

Il carcinoma a cellule di Merkel è un tumore raro e aggressivo delle cellule neuroendocrine cutanee, legato all'esposizione alla luce ultravioletta e al poliomavirus delle cellule di Merkel (McPyV), presente in circa l’80% dei casi.

Più del 40% dei pazienti sviluppa una malattia avanzata e in questo gruppo la sopravvivenza a lungo termine è modesta (intorno al 10%) e la sopravvivenza mediana è di 9,5 mesi.

In più, per i pazienti con malattia metastatica che progrediscono dopo la chemioterapia di prima linea ci sono poche opzioni terapeutiche.

I carcinomi a cellule di Merkel esprimono frequentemente PD-L1 nel microambiente tumorale sulle cellule tumorali e le cellule immunitarie.

Avelumab è un anticorpo monoclonale anti-PD-L1 interamente umano che ha già ricevuto dall’Fda la designazione di terapia innovativa e dall’Ema quella di farmaco orfano per il trattamento del carcinoma a cellule di Merkel e si è dimostrato efficace in diversi tumori, per esempio nel carcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea.

Sulla base dei dati presentati all’ASCO, Merck KGaA e Pfizer, le due aziende che stanno sviluppando l’anticorpo in collaborazione, intendono ora chiedere alle autorità regolatorie il via libera ad avelumab come potenziale trattamento per i pazienti con carcinoma a cellule di Merkel

Nello studio presentato ora a Chicago, Kaufman e colleghi hanno testato l’anticorpo come agente singolo in una coorte di 88 pazienti con carcinoma a cellule di Merkel metastatico, progredito dopo la chemioterapia.

I ricercatori hanno assegnato i pazienti al trattamento con avelumab 10 mg/kg ogni 2 settimane fino alla progressione confermata della malattia, alla comparsa di una tossicità inaccettabile o all’abbandono da parte del paziente.

L'endpoint primario era la percentuale di risposta complessiva (ORR), valutata in base ai criteri RECIST ogni 6 settimane, mentre gli endpoint secondari chiave erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sicurezza, la tollerabilità e la durata della risposta.

L’età media dei partecipanti era di 72,5 anni (range 33-88), il 74% del campione era formato da uomini e il 55.7% aveva un ECOG performance status pari a 0 e il 44,3% un ECOG performance status pari a 1. Inoltre, il 59,1% dei pazienti aveva già fatto almeno una terapia e il 11,4% ne aveva fatte almeno tre.

La sede più comune del tumore primario era la pelle (76,1%), tutti i pazienti avevano metastasi al momento dell'ingresso nello studio e nel 53,4% era presente una malattia viscerale. Nel complesso, il 65,9% dei pazienti era PD-L1-positivo e il 52,3% era positivo per l’McPyV; l’8% per cento dei pazienti è risultato negativo sia per il PD-L1 sia per l’MCPyV e il 40,9% era positivo per entrambi i marcatori.

Kaufman ha riportato i dati relativi a un sottogruppo di 61 pazienti seguiti per almeno 24 settimane. In questo gruppo, l’ORR è stata del 32% (18 pazienti; IC al 95% 18,5-42,6), con sei risposte complete e 12 risposte parziali, mentre il 10,2% dei pazienti ha raggiunto una stabilizzazione della malattia.

Al momento della presentazione all’ASCO, 15 pazienti stavano ancora rispondendo alla terapia, con una durata della risposta compresa tra 2,8 mesi e più di 14,6 mesi (mediana non raggiunta).

"Vedere una risposta tumorale in quasi un terzo dei pazienti in questo studio, e per la maggior parte di essi mantenere la risposta dopo 6 mesi, rappresenta un potenziale svolta per questa malattia difficile. Attualmente, l'unica opzione di trattamento disponibile per le fasi avanzate di questo tipo di cancro della pelle aggressivo è la chemioterapia, con la quale le percentuali di risposta non sono adeguati o di lunga durata" ha detto Kaufman in un comunicato stampa.

L'ORR nei pazienti con metastasi viscerali è stata del 34% e i pazienti che hanno risposto maggiormente ad avelumab sono stati quelli con un basso carico di malattia al basale hanno: nel quartile più basso di carico di malattia, l'ORR è stata del 42,9%. Inoltre, nel sottogruppo trattato con solo una terapia in precedenza l’ORR è stata del 40,4% contro il 19,4% in quello trattato con non meno di due terapie precedenti.

L'ORR è risultata poi del 34,5% nel sottogruppo di pazienti PD-L1-positivi, del 18,8% in quello di pazienti PD-L1-negativi, del 26,1% nel sottogruppo MCPyV-positivo e del 35,5% nel sottogruppo MCPyV-negativo. Nei  pazienti positivi per entrambi i marcatori, invece, l’ORR è stata del 30,6% e quelli negativi per entrambi i marcatori del 28,6%.

La maggior parte delle risposte (14) è stata raggiunta nel giro di 7 settimane, il tempo mediano di risposta è stato di 6 settimane e la percentuale di risposta duratura a 6 mesi è stata del 29,1%.

Il 36% dei pazienti ha mostrato una progressione della malattia e 18 di essi non hanno potuto essere valutati a causa della mancanza di una Tac di conferma.

La PFS mediana è stata di 2,7 mesi (IC al 95% 1,4-4,2), con una PFS a 6 mesi del 40% (IC al 95% 23-49), mentre l’OS mediana è risultata di 11,3 mesi (IC al 95% 7,5-14,0) e l’OS a 6 mesi del 69%.

Gli eventi avversi frequenti correlati al trattamento sono stati affaticamento (21,6%) e reazioni correlate all'infusione (13,6%). Eventi avversi di grado 3 si sono manifestati in tre pazienti, per lo più alterazioni dei parametri di laboratorio, come linfopenia, aumento della CPK epatica, aumento delle transaminasi e della colesterolemia, mentre non sono stati registrati eventi avversi di grado 4 o decessi correlati al trattamento.

"Avelumab offre una nuova opzione terapeutica per i pazienti affetti da questa malattia" ha concluso Kaufman, aggiungendo che i recenti progressi compiuti con gli agenti mirati anti-PD-L1 e PD-1 offrono un’opportunità di cambiare lo standard di cura per questi pazienti.

Tuttavia, ha sottolineato Suzanne Topalian, del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, un esperta non coinvolta nella studio, “occorre continuare il follow up e fare altri studi per evidenziare il reale impatto di queste terapie sulla sopravvivenza a lungo termine in questa malattia.

Oltre che nel carcinoma a cellule di Merkel, avelumab viene testato anche in diversi altri tipi di tumori potenzialmente sucscettibili all’inibizione di PD-L1. Nel complesso, il programma di sviluppo clinico dell’anticorpo coinvolge al momento più di 2200 pazienti.

Alessandra Terzaghi

H. Kaufman, et al. Avelumab (MSB0010718C; anti-PD-L1) in patients with metastatic Merkel cell carcinoma previously treated with chemotherapy: Results of the phase 2 JAVELIN Merkel 200 trial. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 9508).
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