Carcinoma avanzato del colon retto: il doppio blocco di HER2 funziona

Questa strategia ha permesso di ottenere una percentuale di risposta del 40% nella malattia KRAS wild-type, HER2-amplificata

L’associazione di due farmaci targeted, pertuzumab e trastuzumab, ha permesso di ottenere una risposta clinica in pazienti pesantemente pretrattati con carcinoma del colonretto HER2-amplificato, secondo i dati di una coorte di pazienti arruolati nello studio MyPathway e pubblicati sulla prestigiosa rivista Lancet Oncology.

Nei 57 pazienti che hanno soddisfatto i criteri di inclusione, la percentuale di risposta globale (ORR) era 32%, tra cui una risposta completa, ha affermato Funda Meric-Bernstam, del MD Anderson Cancer Center di Houston. "I nostri dati evidenziano un’attività promettente e una risposta duratura in pazienti pesantemente pretrattati (mediana di 4 linee precedenti di terapia) con carcinoma metastatico del colonretto HER2-amplificato," hanno scritto gli Autori su Lancet Oncology.

Lo studio MyPathway

MyPathway è uno studio basket di fase 2a tuttora in corso, progettato per valutare l’attività di terapie targeted consolidate in indicazioni non approvate sulla base del profilo molecolare del tumore. Dal 2014 al 2017, nello studio MyPathway sono stati arruolati 57 pazienti con carcinoma metastatico del colonretto HER2-amplificato (età media 55 anni). Otto di questo pazienti avevano una malattia HER2-amplificata senza iperespressione di HER2 – nessuno di questi pazienti ha risposto al trattamento. Le risposte erano simili tra i pazienti pretrattati con meno di 4 linee di terapia (32%) e quelli pretrattati con più 4 o più linee di terapia (31%).

La durata mediana del trattamento era di 2,1 mesi e la durata mediana della risposta di 5,9 mesi; è da sottolineare il fatto che le risposte sono durate più di un anno in 4 pazienti. La percentuale di controllo della malattia era del 44%. Un’analisi esplorativa post-hoc ha mostrato una ORR del 40% nel gruppo con tumori KRAS wild-type (17 su 43 pazienti) e del solo 8% nel gruppo KRAS-mutato (1 su 13 pazienti).

Anche lo stato mutazionale di PIK3CA sembrava essere un fattore predittivo di risposta; infatti, la ORR era del 43% nei pazienti con tumori PIK3CA wild-type e del 13% in quelli con una mutazione di PIK3CA. La migliore ORR è stata osservata nei pazienti senza mutazioni di BRAF, di PIK3CA o di KRAS: il 48% (16 su 33 pazienti) ha mostrato una risposta e la malattia è stata controllata in due terzi dei casi.

Alla data del cutoff, la maggior parte dei pazienti era in progressione di malattia (88%). La sopravvivenza mediana libera da progressione di malattia e globale erano rispettivamente di 2,9 e di 11,5 mesi. La sopravvivenza libera da progressione era di 1,4 mesi nei tumori KRAS-mutati versus 5,3 mesi in quelli KRAS wild-type, e la sopravvivenza globale era rispettivamente 8,5 versus 14,0 mesi.

Un evento avverso comparso durante il trattamento (TEAE) è stato riportato dalla maggior parte dei pazienti (93%). Gli eventi avversi più comuni (≥ 20%) di qualsiasi grado erano diarrea (33%), fatigue (32%), nausea (30%), anemia (25%), dolore addominale (23%), brividi (23%) e dispnea (20%). TEAE di grado 3/4 si sono verificati nel 37% dei pazienti: i più comuni erano dolore addominale (5%) e ipokaliemia (5%). Il 18% dei pazienti ha riferito la comparsa di un TEAE grave, senza alcun decesso attribuibile al trattamento.

"I pazienti con carcinoma metastatico del colonretto HER2-amplificato, KRAS wild-type traggono un maggior vantaggio dal trattamento con pertuzumab più trastuzumab rispetto a quelli con carcinoma metastatico del colonretto KRAS-mutato," ha concluso il gruppo di Meric-Bernstam. “L’associazione pertuzumab più trastuzumab rappresenta un’opportunità terapeutica per questa popolazione, soprattutto nei pazienti refrattari o non in grado di tollerare la chemioterapia. I dati di questo studio suggeriscono di considerare la valutazione dello stato di HER2 e l’eventuale uso precoce della terapia anti-HER2 nei pazienti con carcinoma metastatico del colonretto”.

Il commento dell’esperto

"Io suggerirei con tutto rispetto che questa interpretazione, sebbene accurata, sia riduttiva," ha commentato Leonard B. Saltz, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York City, nel suo editoriale che accompagnava l’articolo. "La mia Interpretazione è che un’attività clinicamente significativa è stata osservata esclusivamente nella popolazione con tumori KRAS wild-type."

Saltz ha aggiunto che "un unico studio su uno schema terapeutico che ha mostrato la risposta in un paziente su 13, con una sopravvivenza mediana libera da progressione inferiore a 3 mesi non dovrebbe essere considerato positivo, e nemmeno incoraggiante."

"E’ ormai un fatto consolidato che per trattare in maniera adeguata un paziente con un carcinoma metastatico del colonretto dobbiamo conoscere il suo stato di KRAS, di NRAS, di BRAF e del mismatch-repair (o instabilità del microsatellite)" ha aggiunto Saltz. "Probabilmente anche lo stato di amplificazione di HER2 può oggi essere considerato clinicamente rilevante nel carcinoma metastatico del colonretto."

Questo studio conferma i risultati dello studio HERACLES, che ha valutata l’associazione anti-HER2 di trastuzumab e lapatinib, in cui 10 dei 33 pazienti hanno mostrato una risposta obiettiva e 13 pazienti una stabilizzazione di malattia, che equivale a una percentuale di beneficio clinico del 70%.

"Alcuni temi rimangono tuttora poco chiari e oggetto di un’intensa valutazione: come e quando sequenziare questi schemi, con cosa trattare i pazienti che hanno un profilo molecolare che indica uno scarso beneficio dal trattamento, o quelli che sono andati in progressione dopo questi trattamenti," ha scritto Saltz. "Il lavoro svolto sul carcinoma metastatico del colonretto HER2-amplificato rappresenta un passo in avanti, ma questo progresso è più modesto di quanto sperato per l’oncologia di precisione, ha costi elevati e non è ancora sufficiente."

Bibliografia
•    Meric-Bernstam F, et al "Pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer (MyPathway): An updated report from a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study" Lancet Oncol 2019; DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30904-5.
•    Saltz LB "Precision oncology giveth and precision oncology taketh away" Lancet Oncol 2019; DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30095-6.