Carcinoma avanzato del rene, pembrolizumab pił axitinib in prima linea dimezza il rischio di morte. Cambia il paradigma di cura

L'utilizzo in prima linea dell'associazione pembrolizumab pił axitinib ha permesso di prolungare in maniera significativa la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale rispetto all'attuale standard of care, sunitinib, in pazienti naļve con carcinoma metastatico del rene a cellule chiare.

L’utilizzo in prima linea dell’associazione pembrolizumab, inibitore dell’immuno checkpoint PD-1, più axitinib, inibitore della tirosin kinasi (TKI) anti-VEGF, ha permesso di prolungare in maniera significativa la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) rispetto all’attuale standard of care, sunitinib, in pazienti naïve con carcinoma metastatico del rene a cellule chiare (RCC).

Lo confermano i risultati dello studio randomizzato di fase III KEYNOTE-426 presentati in occasione del Genitourinary Cancers Symposium del 2019 di San Francisco e pubblicati in contemporanea sul NEJM.

“Questi risultati rappresentano un reale cambiamento di paradigma del trattamento in prima linea della malattia in fase metastatica - spiega Camillo Porta, Professore Associato di Oncologia Medica presso l’Università di Pavia e Direttore della Divisione di Oncologia Traslazionale degli Istituti Clinici Scientifici Maugeri, sempre a Pavia -. Per la prima volta, infatti, la sopravvivenza libera da progressione ha superato i 15 mesi e i dati di sopravvivenza globale indicano una tendenza estremamente positiva. La combinazione ha inoltre evidenziato un buon profilo di tollerabilità, in linea con il meccanismo di azione delle due molecole. Questo studio pone le basi per un cambiamento nella pratica clinica quotidiana: siamo di fronte a un nuovo standard terapeutico che costituirà il termine di paragone per la futura ricerca scientifica su questa neoplasia”.

Il trattamento con la combinazione ha ridotto del 47% il rischio di morte rispetto a sunitinib (p < 0.0001), anche se la OS mediana non è stata raggiunta in entrambi i bracci di trattamento. La PFS mediana era 15,1 mesi con pembrolizumab/axitinib e di 11,1 mesi con sunitinib: questo si traduce in una riduzione significativa del 31% del rischio di progressione della malattia (p = .0001).

Occorre tenere presente che il RCC metastatico ha una percentuale di sopravvivenza a 5 anni del 12%. “I pazienti con carcinoma metastatico del rene hanno una sopravvivenza molto breve e negli ultimi anni le novità terapeutiche significative in questa forma avanzata di malattia sono poche. Questa nuova opzione terapeutica può essere importante per molti pazienti,” ha detto Robert Dreicer, esperto dell’ASCO e moderatore della conferenza stampa.

“Questi risultati sono eccitanti, perchè la combinazione di pembrolizumab e axitinib ha aumentato in modo significativo la sopravvivenza di questa popolazione di pazienti, con una riduzione del 47% del rischio di morte, una maggiore PFS e una risposta clinica più elevata di quanto osservato con sunitinib,” ha affermato Thomas Powles, Professore di Oncologia Urologica al Barts Cancer Institute, Londra e autore principale dello studio, durante la conferenza stampa. “Aggiungendo pembrolizumab alla terapia anti-VEGF, stiamo osservando risposte notevoli, che possono addirittura prolungare la sopravvivenza dei pazienti; la cosa più importante è che questi risultati sono simili in tutti i sottogruppi. Secondo la mia opinione, pembrolizumab associato ad axitinib dovrebbe essere considerato lo standard of care in questo setting.”

I risultati di uno studio in aperto a singolo braccio di fase Ib avevano già mostrato che l’associazione pembrolizumab più axitinib ha un’attività antitumorale superiore a quella di ciascuno dei due farmaci usati in monoterapia nei pazienti naïve con RCC avanzato.2 Inoltre, l’associazione aveva un buon profilo di tollerabilità e una risposta obiettiva (ORR) è stata osservata nel 73% dei casi.

“Sia pembrolizumab che axitinib hanno un’attività intrinseca nei confronti del RCC metastatico,” ha aggiunto Powles. “Un farmaco ad attività anti-angiogenica come axitinib facilita l’infiltrazione delle cellule T.” Secondo la sua opinione, i risultati dello studio di fase Ib mostrano che è più facile combinare axitinib con pembrolizumab rispetto ad altri farmaci antiangiogenici della stessa classe, come ad esempio sunitinib.

Informazioni sullo studio KEYNOTE-426
Nello studio in aperto KEYNOTE-426 sono stati arruolati 861 pazienti con un RCC a cellule chiare di stadio IV di nuova diagnosi o recidivato, randomizzati a pembrolizumab 200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane fino a 35 cicli più axitinib 5 mg per via orale ogni 12 ore o sunitinib 50 mg per via orale ogni 24 ore per le prime 4 settimane di un ciclo di 6 settimane.

L’età mediana era 62 anni; il 73% dei pazienti era di sesso maschile. I pazienti sono stati stratificati per regione geografica e secondo la classificazione di rischio dell’International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (rischio favorevole, intermedio, sfavorevole). Per essere arruolati, i pazienti non dovevano essere stati pretrattati per la malattia avanzata, avere un Karnofsky performance status ≥ 70, una malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1, la disponibilità di un campione tumorale per la valutazione dei biomarker e un’adeguata funzionalità d’organo. Gli endpoint co-primari erano la OS e la PFS; gli endpoint secondati erano la ORR, la durata della risposta (DOR), i patient-reported outcome e la tollerabilità.

Il risultato più eclatante è il miglioramento della sopravvivenza….
Dopo un follow-up mediano di 12,8 mesi, il confronto tra i due bracci di trattamento ha evidenziato che le percentuali di OS a 12 e a 18 mesi erano più elevate con pembrolizumab/axitinib rispetto a sunitinib, rispettivamente 89,9% versus 78,3% e 82,3% versus 72,1%. Anche le percentuali di PFS e 12 e 18 mesi erano a favore di dell’associazione (59,6% e 41,1%) rispetto a sunitinib (46,2% e 32,9%); il valore mediano di PFS era di 15,1 mesi versus 11,1 mesi. Powles ha inoltre sottolineato il fatto che il vantaggio in termini di sopravvivenza è stato ottenuto indipendentemente dallo stato di PD-L1 o dalla presenza di fattori di rischio.

In aggiunta, la ORR era 59,3% con la combinazione e 35,7% con sunitinib (p < 0.0001), mentre la durata della risposta non era stata raggiunta nei pazienti trattati pembrolizumab/axitinib, ed era di 15,2 mesi in quelli trattati con sunitinib. Infine, il trattamento è tuttora in corso nel 59,0% dei pazienti del gruppo assegnato all’immunoterapia più il TKI e nel 43,1% di quelli del gruppo assegnato alla monoterapia con sunitinib.

.. con una tollerabilità gestibile
In primo luogo, l’incidenza degli eventi avversi di qualsiasi grado era sovrapponibile tra i due gruppi: 96,3% con l’associazione e 97,6% con sunitinib. Inoltre, la percentuale di eventi avversi di grado 3 - 5 era più elevata con pembrolizumab/axitinib (62,9%) versus sunitinib (58,1%). L’8,2% dei pazienti trattati con pembrolizumab/axitinib ha interrotto il trattamento con entrambi i farmaci.

“Questo è uno studio molto significativo, che avrà un impatto sulla futura gestione dei pazienti,” ha concluso Robert Dreicer”

Prossimi passi
“Sono ancora numerose le questioni tuttora irrisolte in questa patologia, soprattutto la mancanza di biomarker predittivi di risposta. I livelli di PD-L1, che rappresentano marker predittivi di risposta all’immunoterapia in altri tipi di tumore, non hanno ancora un significato preciso nella malattia renale. E’ possibile che il valore predittivo di PD-L1 sia stato mascherato dall’associazione tra pembrolizumab e axitinib” ha affermato Powles. “Comunque, non era mai stato visto prima uno studio sul carcinoma renale che avesse migliorato sia la risposta clinica, che la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. Questi risultati rappresentano pertanto un grande passo in avanti in questo setting.”


Bibliografia
1.    Powles T, Plimack ER, Stus V, et al. Pembrolizumab plus axitinib vs sunitinib as first-line therapy for advanced renal cell carcinoma: KEYNOTE-426. J Clin Oncol. 2019;37 (suppl; abstr 543).
2.    Atkins MB, Plimack ER, Puzanov I, et al. Safety and efficacy of axitinib (axi) in combination with pembrolizumab (pembro) in patients (pts) with advanced renal cell cancer (aRCC). J Clin Oncol. 2018;36 (suppl; abstr 579). doi: 10.1200/JCO.2018.36.6_suppl.579.