Carcinoma avanzato della mammella ormono positivo: fulvestrant più anastrozolo, associazione vincente

Le pazienti con carcinoma metastatico della mammella ormono positivo possono vivere circa 8 mesi più a lungo se vengono trattate con l'associazione di due farmaci anti-estrogeni, fulvestrant e anastrozolo, rispetto al trattamento con il solo anastrozolo, secondo lo studio di fase III del SWOG Cancer Research Network pubblicato sulla prestigiosa rivista New England Journal of Medicine.

Le pazienti con carcinoma metastatico della mammella ormono positivo possono vivere circa 8 mesi più a lungo se vengono trattate con l’associazione di due farmaci anti-estrogeni, fulvestrant e anastrozolo, rispetto al trattamento con il solo anastrozolo, secondo lo studio di fase III del SWOG Cancer Research Network pubblicato sulla prestigiosa rivista New England Journal of Medicine.

I risultati forniscono l’evidenza ad oggi più promettente su una terapia di prima linea in grado di aumentare la sopravvivenza delle pazienti con una forma avanzata di tumore mammario con recettori ormonali positivi, che rappresenta i due terzi dei casi di carcinoma della mammella diagnosticati negli Stati Uniti, secondo i dati dell’American Cancer Society.

"Questi risultati sono molto eccitanti," ha affermato Rita Mehta, membro della commessione di ricerca sul carcinoma della mammella della SWOG, Professore all’University of California Irvine e Direttore Medico del Breast Center, Chao Family Comprehensive Cancer Center. "L’analisi a lungo termine ha evidenziato che le pazienti trattate con fulvestrant in prima linea sono vissute più a lungo. Questa rappresenta un’evidenza attendibile sul fatto che la terapia endocrina di associazione dovrebbe essere considerata un’opzione terapeutica di prima linea per le pazienti con carcinoma avanzato della mammella ormono positivo."

Il razionale di questa associazione
Anastrozolo agisce riducendo la produzione endogena di estrogeno, ormone che stimola la crescita di questo tipo di tumore. Fulvestrant agisce impedendo al tumore di usare l’estrogeno. Mehta ha pensato che l’azione combinata di questi due farmaci anti-estrogeno potesse essere maggiore rispetto a quella del solo anastrozolo, e ha progettato e realizzato lo studio S0226 per validare la sua teoria.

I benefici già noti con l’associazione …
I nuovi dati riportano i risultati finali della sopravvivenza globale su pazienti che hanno partecipato su base volontaria allo studio SWOG S0226 coordinato da Mehta. I risultati preliminari, pubblicato sul New England Journal of Medicine nel 2012, avevano già mostrato un miglioramento senza precedenti dei due outcome fondamentali per la valutazione di una terapia antitumorale: il tempo in cui un tumore progredisce, noto come sopravvivenza libera da progressione (PFS), e per quanto tempo vive una paziente oncologica, o sopravvivenza globale (OS).

I risultati iniziali hanno mostrato che, quando alle pazienti veniva somministrato fulvestrant per via iniettiva, una terapia ormonale, insieme ad anastrozolo per via orale, un inibitore delle aromatasi, dopo un follow-up mediano di 3 anni è stato osservato un aumento relativo del 20% della PFS (15,0 vs 13,5 mesi, HR 0,80, p = 0.007) e un aumento relativo del 19% della OS rispetto al trattamento con il solo anastrozolo (47,7 mesi vs 41,3 mesi, HR 0,81, p = 0.05).

"Alcuni medici hanno cambiano la loro pratica clinica sulla base di questi dati, ma alcuni non erano ancora del tutto convinti," ha continuato Mehta. "Oggi dovrebbero essere più convinti, perché abbiamo uno dei follow-up più prolungati e uno degli studi più grandi a disposizione."

… sono stati confermati oggi
I nuovi risultati di Mehta confermano quelli osservati in precedenza. Lo studio SWOG S0226 ha seguito per un periodo mediano di 7 anni 694 pazienti con carcinoma avanzato della mammella ormono positivo trattate con una dose standard di anastrozolo o con l’associazione anastrozolo più fulvestrant intramuscolare. Ecco i risultati principali: nelle pazienti trattate con la combinazione in prima linea, la OS è aumentata di 8 mesi rispetto a quelle trattate con il solo anastrozolo (OS mediana: 50 versus 42 mesi, HR 0,82, p = 0.03). Inoltre, il 42% delle pazienti trattate con la combinazione era viva dopo 5 anni di trattamento rispetto al 33% di quelle trattate con il solo anastrozolo. nonostante circa la metà di queste pazienti sia passato a fulvestrant dopo la progressione della malattia.

Questo vantaggio era più evidente in alcuni sottogruppi di pazienti. Nel 60% delle pazienti naive a tamoxifene adiuvante, la OS mediana era 52,2 mesi con fulvestrant-anastrozolo e di 40,3 mesi con il solo anastrozolo (HR 0,73). Al contrario, in quelle pretrattate con tamoxifene la differenza in termini di OS non era significativa (rispettivamente 48,2 vs 43,5 mesi). Inoltre, nelle pazienti libere malattia per almeno 10 anni (29,8%) dal momento della diagnosi iniziale, la OS mediana era 65,4 mesi con fulvestrant-anastrozolo versus 49,7 mesi con il solo anastrozolo (HR 0,69).

Mehta ha fatto notare che durante il follow-up più lungo non sono stati osservati eventi avversi aggiuntivi di grado 4/5 con la combinazione. Le percentuali di tossicità di grado 3 erano simili tra i due gruppi: 15% con fulvestrant-anastrozolo e 13% con anastrozolo. Gli eventi avversi di grado 3 più frequenti (range 1% - 4%) erano fatigue, disturbi gastrointestinali, vampate di calore, alterazioni dell’umore e dolore muscoloscheletrico. L’interruzione del trattamento per un evento avverso era rara -- 12 pazienti con fulvestrant-anastrozolo e 5 con il solo anastrozolo.

Le considerazioni degli esperti
Quello che è particolarmente interessante, sottolinea Mehta, è che la sopravvivenza delle pazienti era significativamente positiva nonostante il fatto che il dosaggio di fulvestrant fosse inferiore al normale - 250 mg al mese dopo la prima dose da carico rispetto alla dose standard di 500 mg al mese. Un altro risultato importante era che le pazienti che non avevano ricevuto alcuna terapia ormonale prima di iniziare lo studio avevano la migliore probabilità di sopravvivenza, così come quelle a cui il tumore era stato diagnosticato più di 10 anni prima di essere arruolate nello studio – indipendentemente dall’uso pregresso di tamoxifene.

Inoltre, Mehta ha fatto rilevare che il timing del trattamento è importante. Circa il 45% delle pazienti trattate con il solo anastrozolo sono passate più tardi a fulvestrant dopo peggioramento o progressione del tumore. Ma a ottenere l’outcome migliore sono state le donne che hanno ricevuto fulvestrant in prima linea, come dimostrato dai valori di OS e di PFS. "Le pazienti trattate con fulvestrant sono vissute 8 mesi in più," ha concluso Mehta. "Questo è un grande regalo per fare le cose che ti piacciono con le persone che ami."

"L’associazione valutata in questo studio rappresenta un’altra opzione terapeutica per le pazienti con carcinoma metastatico della mammella ormono positivo, e penso che questi dati dimostrino chiaramente che la sopravvivenza sta migliorando in parallelo alla maggiore disponibilità di opzioni terapeutiche," ha detto Jennifer Litton, dell’Anderson Cancer Center, in Houston, commentando lo studio. "Dal punto di vista clinico, quando consideriamo la terapia di prima linea, l’associazione tra un farmaco endocrino e un inibitore di CDK sarà probabilmente la prima scelta per questo tipo di tumore in virtù della PFS mediana molto lunga," ha affermato, ma ha anche aggiunto che fulvestrant-anastrozolo rimane una valida opzione, soprattutto nei casi che non possono essere trattati con inibitori di CDK4/6 in prima linea.

Mehta RS, et al "Overall survival with fulvestrant plus anastrozole in metastatic breast cancer" N Engl J Med 2019; 380:1226-1234.

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