Doppia inibizione di HER2 efficace e duratura nel carcinoma colorettale metastatico (mCRC) HER2-positivo e RAS wild-type. I dati finali dello studio di fase 2 MOUNTAINEER, pubblicati su Nature Communications, rafforzano il ruolo della combinazione tucatinib + trastuzumab nei pazienti refrattari alla chemioterapia standard.

Efficacia: risposte profonde e sostenute nel tempo

Nell’analisi finale dello studio globale, multicentrico, open-label:

• Objective Response Rate (ORR) confermata: 39,3% (IC 95%: 28,8–50,5)
• Durata mediana della risposta (DoR): 15,2 mesi (IC 95%: 8,9–20,5)
• Progression-Free Survival (PFS) mediana: 8,1 mesi (IC 95%: 4,2–10,2)
• Overall Survival (OS) mediana: 23,9 mesi (IC 95%: 18,7–28,3)

La profondità della risposta è risultata consistente nei diversi sottogruppi analizzati, indipendentemente dalla sede del tumore primitivo o dalla presenza di metastasi epatiche.

I risultati sono particolarmente rilevanti considerando che la popolazione arruolata era costituita da pazienti con malattia non resecabile o metastatica, già progrediti dopo chemioterapia standard.

Disegno dello studio

Lo studio MOUNTAINEER ha arruolato 117 pazienti HER2+, RAS wild-type, precedentemente trattati.

L’analisi primaria ha riguardato le coorti A e B (n = 84), trattate con:

• tucatinib 300 mg per os due volte al giorno
• trastuzumab (8 mg/kg dose di carico, poi 6 mg/kg ogni 3 settimane)

La coorte C ha valutato tucatinib in monoterapia, mostrando attività limitata (ORR 3,3%), evidenziando la necessità della doppia inibizione di HER2 per un’efficace soppressione tumorale.

Sicurezza: profilo gestibile e pochi abbandoni

Il trattamento si è dimostrato complessivamente ben tollerato anche nel follow-up prolungato.

Eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) più comuni: diarrea: 66,3%, fatigue: 44,2%, nausea: 34,9%.

La maggior parte degli eventi era di grado lieve-moderato. Eventi di grado ≥3 si sono verificati nel 40,7% dei pazienti.

Solo il 5,8% ha interrotto tucatinib per tossicità, e non sono stati riportati decessi correlati al trattamento.

Il profilo di sicurezza appare favorevole rispetto alle terapie citotossiche di salvataggio, suggerendo un possibile vantaggio anche in termini di qualità di vita.

Implicazioni regolatorie e sviluppi futuri

Sulla base dei dati preliminari, nel gennaio 2023 la Food and Drug Administration ha concesso l’approvazione accelerata alla combinazione tucatinib + trastuzumab in questa indicazione.

È attualmente in corso lo studio di fase 3 MOUNTAINEER-03, che valuta tucatinib + trastuzumab in combinazione con mFOLFOX6 in prima linea rispetto allo standard di cura (mFOLFOX6 ± cetuximab o bevacizumab) in circa 400 pazienti HER2+ mCRC. L’endpoint primario è la PFS.

L’analisi finale di MOUNTAINEER consolida la doppia inibizione di HER2 come strategia chemioterapia-free efficace e duratura nel carcinoma colorettale metastatico HER2-positivo e RAS wild-type.

In un setting con limitate opzioni terapeutiche dopo progressione, tucatinib + trastuzumab si configura come un nuovo standard mirato, con un equilibrio favorevole tra efficacia e tollerabilità.

Riferimenti bibliografici

1. Strickler JH, Cercek A, Siena S, et al. Tucatinib plus trastuzumab for chemotherapy-refractory, HER2+, RAS wild-type metastatic colorectal cancer (MOUNTAINEER): final analysis. Nat Commun. 2026;17(1). doi:10.1038/s41467-025-67824-z
2. FDA grants accelerated approval to tucatinib with trastuzumab for colorectal cancer. U.S. Food and Drug Administration. Updated January 19, 2023.
3. Tucatinib plus trastuzumab in patients with HER2+ colorectal cancer. ClinicalTrials.gov. NCT03043313.
4. A study of tucatinib with trastuzumab and mFOLFOX6 versus standard of care treatment in first-line HER2+ metastatic colorectal cancer (MOUNTAINEER-03). ClinicalTrials.gov. NCT05253651.

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