Carcinoma cutaneo a cellule squamose in fase avanzata, prime speranze di cura con cemiplimab. Studio sul NEJM. #ASCO 2018

Oncologia-Ematologia

È il secondo tumore della pelle per mortalità dopo il melanoma. Stiamo parlando del carcinoma cutaneo a cellule squamose (CSCC), una patologia che per le forme più avanzate è orfana di cure e solo negli Stati Uniti è responsabile nei casi in stadio avanzato di 3900-8800 decessi all'anno. Due nuovi studi presentati sul NEJM e presentati in contemporanea a Chicago al congresso dell'ASCO aprono nuove speranze di cura grazie ai dati positivi ottenuti con cemiplimab, un nuovo farmaco immunoterapico sperimentale diretto contro l'inibitore del checkpoint immunitario PD-1. La molecola è sviluppata da Sanofi insieme a Regeneron.

È il secondo tumore della pelle per mortalità dopo il melanoma: è il carcinoma cutaneo a cellule squamose (o carcinoma spinocellulare), una patologia che per le forme più avanzate è attualmente orfana di cure.

Ora, due nuovi studi pubblicati sul New England Journal of Medicine (NEJM) e presentati in contemporanea a Chicago, al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), aprono nuove possibilità di cura grazie all’immunoterapia con un nuovo anticorpo monoclonale, cemiplimab, un inibitore del checkpoint immunitario PD-1 sviluppato da Sanofi assieme a Regeneron.
Nei due studi, in cui sono stati coinvolti soggetti con tumore sia metastatico sia localmente avanzato, un paziente su due ha risposto al trattamento con l’anti-PD-1.

“I risultati presentati al congresso dell’ASCO mostrano l’efficacia di cemiplimab nel carcinoma cutaneo a cellule squamose avanzato, con effetti che durano nel tempo” ha commentato Paolo Ascierto, Direttore dell'Unità di Oncologia Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative dell'Istituto Nazionale Tumori-Fondazione 'G. Pascale' di Napoli.

“Si tratta del più ampio set di dati in questa patologia, significativo anche rispetto al profilo di tollerabilità di questo farmaco immunoterapico, un aspetto particolarmente importante, questo, alla luce dell’età spesso avanzata di questi pazienti e della frequente compresenza di altre patologie concomitanti” ha aggiunto l’oncologo.

“Un nuovo successo, quindi, dell’immunoterapia in un contesto terapeutico - quello dei tumori squamosi della cute metastatici - per i quali non avevamo risorse terapeutiche importanti” ha sottolineato ai nostri microfoni Paolo Marchetti, Professore Ordinario di Oncologia medica, dell’Università ‘La Sapienza’ di Roma.

"I buoni risultati osservati con cemiplimab sono degni di nota perché il carcinoma cutaneo a cellule squamose avanzato è una condizione molto grave, per la quale attualmente non esistono trattamenti approvati una volta che l'intervento chirurgico non è più un'opzione praticabile" ha detto Michael R. Migden, co-autore dello studio e professore associato presso il Dipartimento di Dermatologia e Chirurgia della testa e del collo presso l’MD Anderson Cancer Center dell'Università del Texas.

I presupposti
Ad oggi non esistono terapie sistemiche approvate per il trattamento del carcinoma cutaneo a cellule squamose avanzato e “il trattamento convenzionale basato sulla chemioterapia ha dato risultati complessivamente molto deludenti” ha ricordato Marchetti.

Tuttavia, questo tumore ha caratteristiche cliniche e molecolari in virtù delle quali potrebbe essere sensibile all’immunoterapia, in quanto ha un carico di mutazioni elevato e il rischio di sviluppare la malattia è aumentato nei pazienti immunosoppressi, come quelli sottoposti a trapianto d’organo e, di conseguenza, a una terapia immunosppressiva.
Migden e i colleghi hanno dunque messo alla prova cemiplimab in uno studio di fase 1 su pazienti con carcinoma a cellule squamose cutanee avanzato e nella parte di dose-escalation di questo studio hanno osservato una risposta profonda e duratura in pazienti trattati con questo farmaco.

Risultati di due studi
I dati presentati ora al congresso dell’ASCO e pubblicati sul NEJM comprendono i risultati dello studio registrativo di fase 2 EMPOWER-CSCC-1, su una coorte di 59 pazienti in fase metastatica, e delle coorti espanse dello studio sopra citato di fase 1, formate complessivamente da 26 pazienti con tumore sia localmente avanzato sia metastatico.
In entrambi gli studi, i pazienti sono stati trattati con cemiplimab 3 mg/kg ogni 2 settimane, per un massimo di 96 settimane nella fase 2 e un massimo di 48 settimane nella fase 1.

L’endpoint primario della fase 2 era il tasso di risposta, valutata da revisori indipendenti in modo centralizzato, ogni 8 settimane.
"Cemiplimab ha dimostrato di essere attivo nel carcinoma cutaneo a cellule squamose a sia in pazienti metastatici sia localmente avanzati, con risultati clinicamente significativi e coerenti tra lo studio di fase 1 e quello di fase 2" ha detto Migden.

“Sia nello studio di fase 2 sia nelle coorti espanse dello studio di fase 1 questo farmaco ha dimostrato una ottima capacità di controllare la malattia. Ci sono stati pochissimi casi di pazienti in progressione dopo un controllo iniziale, con un profilo tossicità direi meglio gestibile rispetto ad altri farmaci appartenenti alla stessa classe” ha aggiunto Marchetti.

Lo studio EMPOWER-CSCC-1
In questo studio, che è stato oggetto di una presetnazione orale all’ASCO, l'età mediana dei 59 pazienti era di 71 anni (range: 38-93) e 43 di essi (il 73%) avevano non meno di 65 anni.
Il 92% della coorte era di sesso maschile, il 39% aveva un performance status ECOG pari a 0 e il 61% un performance status ECOG pari a 1. La sede primaria del tumore era rappresentata nel 64% dei casi dalla testa o dal collo, nel 20% da braccio o gamba e nel 15% dal tronco.

Il 44% dei pazienti era naïve al trattamento, il 37% aveva già fatto una linea di terapia e il 19% ne aveva fatte due o più; inoltre, il 76% dei pazienti aveva metastasi a distanza e il 24% solo metastasi regionali.

Dopo un follow-up mediano di 7,9 mesi, il trattamento con cemiplimab si è associato a un tasso di risposta complessiva (ORR) del 47,5%; 28 pazienti su 59 hanno risposto al trattamento, di cui quattro in modo completo (6,8%) e 24 in modo parziale (40,7%) con un tempo mediano di risposta che al momento del cut-off dei dati era di 2 mesi.
Il tasso di controllo della malattia (DCR) duraturo, definito come la percentuale di pazienti senza progressione della malattia per almeno 105 giorni, è risultato del 61% (36 pazienti su 59).
Controllo duraturo della malattia e buona tollerabilità

L'ORR nei pazienti naïve al trattamento è risultato del 57,7% (15 pazienti su 26), con tre risposte complete e 12 risposte parziali, mentre il DCR duraturo è risultato del 69,2%; invece, tra i pazienti già trattati in precedenza, l'ORR è risultato del 39,4% (13 pazienti su 33), con una risposta completa e 12 risposte parziali, mentre il DCR duraturo è risultato del 54,5%.
Tra coloro che hanno risposto al trattamento con cemiplimab, il 57% ha risposto per oltre 6 mesi e l'82% stava ancora rispondendo e continuando la terapia con l’anti-PD-1 quando è stata fatta l’ultima analisi dei dati.

Il tempo mediano di risposta è risultato di 1,9 mesi.
La durata della risposta (DOR) mediana, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana e la sopravvivenza globale (OS) mediana, invece, non erano ancora state raggiunte al momento del cut-off dei dati.

La PFS stimata a 12 mesi è risultata del 52,5% e l’OS stimata a 12 mesi dell'81%.
I più comuni eventi avversi emersi durante il trattamento sono stati diarrea (27%), astenia (24%), nausea (17%), stipsi ed eruzione cutanea (15% ciascuno).
“Il profilo di tossicità è risultato assolutamente maneggevole e gestibile dagli oncologi, che in questi ultimi anni hanno imparato molto bene a trattare gli effetti collaterali tossici dell’immunoterapia” ha sottolineato Marchetti.

Eventi avversi di grado 3 o superiore sono stati riportati in 25 pazienti (42%), sette dei quali (12%) sono stati considerati correlati al trattamento e tre dei quali hanno portato alla sua interruzione. Tre pazienti (5%) hanno sviluppato eventi avversi rivelatisi fatali; tuttavia, nessuno di essi è stato considerato correlato al trattamento.
Gli eventi avversi severi hanno avuto un’incidenza del 29% e ci sono stati anche otto decessi dovuti alla progressione della malattia.

Coorti espanse dello studio di fase 1
Nelle coorti espanse dello studio di fase 1, con un follow-up mediano di 11 mesi, l’ORR è risultato del 50%; 13 pazienti su 26 hanno risposto al trattamento, tutti in modo parziale, e il DCR duraturo è risultato del 65% (17 pazienti su 26).

Al momento del cut-off dei dati, il tempo mediano di risposta era di 2,3 mesi e la DOR mediana non era ancora stata raggiunta.
I più comuni eventi avversi di qualsiasi grado emersi durante il trattamento sono stati affaticamento (27%), stipsi, diminuzione dell'appetito, diarrea, ipercalcemia, ipofosfatemia, nausea e infezione del tratto urinario (15% ciascuno).

Eventi avversi di grado 3 o superiore sono stati riportati in 12 pazienti (46%), cinque dei quali (19%) sono stati considerati correlati al trattamento. Inoltre, due pazienti (8%) hanno sviluppato eventi avversi legati al trattamento che hanno portato all'interruzione dello stesso.

A che punto siamo con lo sviluppo clinico
I risultati presentati a Chicago facevano parte del set di dati inseriti nella domanda di approvazione di cemiplimab come potenziale trattamento per il carcinoma cutaneo a cellule squamose localmente avanzato o metastatico, non operabile, accettata all'inizio di quest'anno sia dalla Food and Drug Administration (FDA), che lo scorso aprile gli ha concesso una revisione prioritaria, sia dalla European Medicines Agency (EMA).

L’agenzia statunitense dovrebbe esprimersi in merito il 28 ottobre 2018, mentre l’iter di revisione della domanda europea dovrebbe concludersi entro la prima metà del 2019. Attualmente non esistono trattamenti approvati dalle agenzie regolatorie per pazienti con carcinoma cutaneo a cellule squamose localmente avanzato o metastatico non candidabili all'intervento chirurgico.

Cemiplimab è sviluppato congiuntamente da Sanofi e Regeneron nell'ambito di un accordo di collaborazione globale. Oltre che nel carcinoma cutaneo a cellule squamose, l’anti-PD-1 è in fase di sperimentazione anche in studi potenzialmente registrativi sul carcinoma polmonare non a piccole cellule, il carcinoma a cellule basali e il carcinoma della cervice uterina, oltre che in studi esplorativi sul carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, il melanoma, il carcinoma del colon-retto, il carcinoma prostatico, il mieloma multiplo, il linfoma di Hodgkin e il linfoma non-Hodgkin.

Michael R. Migden,  Danny Rischin, Chrysalyne D. Schmults, PD-1 Blockade with Cemiplimab in Advanced Cutaneous Squamous-Cell Carcinoma June 4, 2018 DOI: 10.1056/NEJMoa1805131
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