Carcinoma del colon retto BRAF+: tripletta a base di encorafenib/binimetinib inserita nelle Linee Guida NCCN

Nell'ultimo aggiornamento delle Linee Guida dell'NCCN (National Comprehensive Cancer Network) sul trattamento dei pazienti con carcinoma del colonretto (CRC) Ŕ stata inserita la triplice associazione a base di encorafenib (inibitore di BRAF) pi¨ binimetinib (inibitore di MEK) e un farmaco anti-EGFR (cetuximab o panitumumab) con raccomandazione di categoria 2a per i pazienti con CRC metastatico BRAF V600E-mutato, che rappresentano il 10-15% dei CRC avanzati, dopo fallimento di una o due linee di terapia per la malattia metastatica.

Nell’ultimo aggiornamento delle Linee Guida dell’NCCN (National Comprehensive Cancer Network) sul trattamento dei pazienti con carcinoma del colonretto (CRC) è stata inserita la triplice associazione a base di encorafenib (inibitore di BRAF) più binimetinib (inibitore di MEK) e un farmaco anti-EGFR (cetuximab o panitumumab) con raccomandazione di categoria 2a per i pazienti con CRC metastatico BRAF V600E–mutato, che rappresentano il 10-15% dei CRC avanzati, dopo fallimento di una o due linee di terapia per la malattia metastatica.

In un comunicato stampa, Array BioPharma Inc, l’azienda produttrice di encorafenib e di binimetinib, ha affermato che l’NCCN ha basato la sua raccomandazione sui risultati dello studio BEACON CRC presentati durante il Gastrointestinal Cancers Symposium del 2019. I dati della fase di safety lead-in (SLI) dello studio hanno mostrato che gli outcome clinico ottenuti con encorafenib, binimetinib e cetuximab erano superiori ai dati storici in pazienti con CRC metastatico BRAF V600E-mutato.

L’analisi dei 30 pazienti ha evidenziato infatti una sopravvivenza mediana libera da progressione di malattia (PFS) di 8,0 mesi e una sopravvivenza mediana globale (OS) stimata di 15,3 mesi, dopo un follow-up mediano di 18,2 mesi. La percentuale di risposta globale (ORR) era del 48%; 3 pazienti hanno ottenuto una risposta completa (CR).

CRC metastatico BRAF V600E-mutato: un unmet clinical need

I pazienti con mCRC BRAF V600E-mutato hanno prognosi molto sfavorevole. Alcune triplette a base di fluorouracile (5-FU), oxaliplatino, irinotecan più bevacizumab potrebbero essere efficaci, ma non tutti i pazienti le tollerano. Sono necessari nuovi approcci terapeutici.

"Al momento attuale, nessun trattamento è stato approvato dall’FDA per il CRC BRAF; questa associazione rappresenta un’importante opzione terapeutica per questa popolazione," ha affermato l’autore principale dello studio BEACON Scott Kopetz, del Department of Gastrointestinal Medical Oncology, Division of Cancer Medicine, The University of Texas MD Anderson Cancer Center.

"I dati storici nei pazienti con mCRC BRAF V600E–mutato, in progressione dopo uno o due precedenti linee di terapia, mostrano una ORR del 4% - 8%, una PFS mediana di 2 - 3 mesi e una OS mediana di 4 - 6 mesi. Le raccomandazioni dell’NCCN evidenziano i potenziali vantaggi di questa tripletta in pazienti critici."

Il razionale dello studio BEACON CRC

E’ noto che gli inibitori di BRAF possono inibire l’attività di BRAF, uno dei componenti delle vie della MAP kinasi, che è composta anche da altri elementi (come EGFR o MEK). Comunque, gli inibitori di BRAF da soli hanno un’attività molto limitata sul mCRC. Il razionale dello studio BEACON si basa sui risultati di studi traslazionali, secondo i quali l’attività clinica è maggiore quando vengono inibiti non solo BRAF ma anche i meccanismi di feedback che attivano i recettori di EGFR nel CRC. Pertanto, l’uso di una combinazione di un inibitore di BRAF con un inibitore di EGFR come cetuximab e, per completare il blocco di questa via, con un inibitore di MEK come binimetinib, potrebbe migliorare l’efficacia clinica.

I risultati dello studio BEACON CRC
BEACON CRC è uno studio randomizzato in aperto a 3 bracci di fase III che valuta l’efficacia della tripletta biologica encorafenib, binimetinib e cetuximab, 3 farmaci che inibiscono la via della MAP kinasi, rispetto a encorafenib più cetuximab e a chemioterapia standard (irinotecan più cetuximab) in pazienti con mCRC BRAF V600E-mutato dopo una o due linee precedenti di terapia nel setting metastatico. BEACON SLI è stato condotto per valutare la sicurezza e l’efficacia della tripletta prima di randomizzare i pazienti nella fase a 3 bracci dello studio. L’endpoint primario dello studio BEACON CRC è la OS.

I dati precedenti riportati al Gastrointestinal Cancers Symposium del 2018 hanno mostrato che la tripletta è in genere ben tollerata. Gli eventi avversi più comuni di grado ≥ 3 erano fatigue (n = 4), infezioni delle vie urinarie (n = 3), aumento di aspartato aminotransferasi (n = 3) e aumento della creatina kinasi plasmatica (n = 3).

I 30 pazienti trattati nella fase SLI dello studio hanno ricevuto encorafenib 300 mg/die, binimetinib 45 mg ogni 12 ore e cetuximab (dose standard settimanale di 400 mg/m2, e poi di 250 mg/m2). 29 dei 30 pazienti avevano una mutazione di BRAF V600E e un’età mediana di 59 anni; il 60% aveva ricevuto una linea precedente di trattamento e il 40% 2 linee, e il 43% una terapia con irinotecan. Alla data del cutoff (2 settembre 2018), 6 pazienti erano ancora in trattamento.

L’analisi dell’efficacia sui 29 pazienti con mutazioni di BRAF V600E, trattati per una mediana di 7,9 mesi, ha confermato una ORR del 48% secondo la valutazione dello sperimentatore, tra cui 3 CR, 11 (38%) risposte parziali (PR) e 13 (45%) stabilizzazioni di malattia (SD); la ORR secondo la valutazione centralizzata era del 41% (2 CR, 10 (34%) PR e 13 (45%) SD). La durata mediana della risposta era di 5,5 mesi secondo la valutazione dello sperimentatore e di 8,2 mesi secondo la valutazione centralizzata, mentre una durata della risposta ≥ 6 mesi è stata osservata rispettivamente nel 43% e del 73% dei casi.

Stratificando la risposta in base al numero di linee precedenti di terapia, la ORR secondo la valutazione dello sperimentatore era del 59% dopo una linea precedente (8 PR e 2 CR) e del 33% (3 PR e 1 CR) dopo due linee precedenti, mentre secondo la valutazione centralizzata la ORR era rispettivamente 53% (8 PR e 1 CR) e 25% (2 PR end 1 CR).

La OS a 6 mesi era OS dell’86,2% e quella a 12 mesi del 62,1%. Gli eventi avversi erano simili a quelli comunemente riportati con inibitori di BRAF, MEK e EGFR. Gli eventi avversi più comuni di grado ≥ 3 erano fatigue (n = 4), anemia, aumento della creatina kinasi plasmatica, astenia e infezioni delle vie urinarie (n = 3 per ciascun evento); dispnea (n = 2); e disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, riduzione dell’appetito (n = 2 ciascuno). In 6 pazienti (20%) l’evento avverso ha causato l’interruzione di almeno un farmaco; in un caso di fatigue di grado 2, il paziente ha interrotto tutti i farmaci.

Significato dei risultati clinici

Lo schema valutato nello studio BEACON sul tumore BRAF-mutato è probabilmente l’approccio a oggi più interessante e promettente nel setting avanzato, per diversi motivi.

Innanzitutto, i risultati ottenuti sono eclatanti, poichè questi pazienti, come già visto in precedenza, hanno in genere una prognosi molto sfavorevole. Inoltre, la durata della risposta è interessante, poiché 6 pazienti erano ancora in trattamento con la tripletta dopo più di 12 mesi dall’inizio della terapia esclusivamente biologica e chemotherapy-free. Un valore di OS superiore a 15 è molto significativo, così come la stessa ORR nel setting di seconda e terza linea in una popolazione a prognosi favorevole. Infine, un altro aspetto interessante è il profilo favorevole di tollerabilità.

"I pazienti con mCRC BRAF V600E–mutati hanno un’estrema necessità di farmaci efficaci," ha commentato Ron Squarer, CEO of Array. "Sulla base dei risultati della fase SLI dello studio BEACON CRC, FDA ha assegnato lo stato di terapia breakthrough nell’agosto del 2018 a encorafenib in combinazione con binimetinib e cetuximab per il trattamento del mCRC BRAF V600E–mutato, dopo il fallimento di una o due linee precedenti di terapia per la malattia metastatica. I risultati dell’interim analysis della fase randomizzata dello studio saranno disponibili nella prima metà di quest’anno."


Bibliografia
• Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, et al. Updated results of the BEACON CRC safety lead-in: Encorafenib (ENCO) + binimetinib (BINI) + cetuximab (CETUX) for BRAFV600E-mutant metastatic colorectal cancer (mCRC). Presented at: 2019 Gastrointestinal Cancers Symposium; January 17-19; San Francisco, CA. Abstract 688.
• Van Cutsem, E, Cuyle P-J, Huijberts S, et al. BEACON CRC study safety lead-in in patients with BRAF V600E metastatic colorectal cancer. Presented at: 2018 Gastrointestinal Symposium; January 18-20; San Francisco, CA. Abstract 627.