Oncologia-Ematologia

Carcinoma della mammella HR+: denosumab in terapia adiuvante migliora la sopravvivenza senza malattia. Studio su The Lancet

Secondo i risultati dello studio ABCSG-18, l'impiego di una dose semestrale di denosumab, farmaco biotecnologico indicato per la terapia dell'osteoporosi, associata alla terapia standard con un inibitore delle aromatasi pu˛ ritardare in maniera significativa la recidiva in pazienti in post-menopausa con carcinoma della mammella ormono-positivo.

Secondo i risultati dello studio ABCSG-18, l’impiego di una dose semestrale di denosumab, farmaco biotecnologico indicato per la terapia dell’osteoporosi, associata alla terapia standard con un inibitore delle aromatasi può ritardare in maniera significativa la recidiva in pazienti in post-menopausa con carcinoma della mammella ormono-positivo.

Dopo un follow-up di 8 anni, nelle pazienti assegnate a random al trattamento con denosumab è stata osservata una differenza assoluta di circa 3 punti percentuali in termini di sopravvivenza libera da malattia rispetto a quelle trattate con il placebo (80,6% vs 77,5%), ha affermato Michael Gnant, del Medical University of Austria, Vienna.

Questi risultati, insieme a quelli già osservati sulla riduzione del rischio di frattura con denosumab, dimostrano che "la somministrazione in terapia adiuvante di denosumab rappresenta un’opzione terapeutica efficace e sicura per le pazienti in post-menopausa con carcinoma della mammella ormono-positivo in terapia con un inibitore delle aromatasi," ha ha scritto nel suo articolo pubblicato su Lancet Oncology.

Azione di denosumab sul metabolismo osseo
Denosumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che ha un’elevata affinità e specificità di legame per il ligando RANK, posizionato sulle membrane cellulari. Il sistema RANK–RANK è un mediatore importante delle vie di segnalazione dell’osteoclastogenesi e del riassorbimento osseo, e ha un impatto anche su alcuni processi biologici di altri sistemi oltre a quello scheletrico, tra cui il sistema immunitario; inoltre, potrebbe avere un ruolo anche nella soppressione della tumorigenesi. Come i bisfosfonati, denosumab è un farmaco standard of care per la prevenzione di eventi scheletrici in pazienti con tumori solidi che hanno sviluppato metastasi ossee.


Lo studio ABCSG-18
Nello studio multicentrico prospettico randomizzato in doppio cieco controllato con il placebo ABCSG-18 sono state arruolate 3.425 donne in post-menopausa con un carcinoma precoce della mammella ormono-positivo non metastatico, che avevano terminato il trattamento iniziale ed erano in terapia adiuvante con inibitori delle aromatasi. Le pazienti sono state randomizzate in due gruppi: denosumab 60 mg per via sottocutanea (1.711 pazienti) o placebo (1.709 pazienti) ogni 6 mesi durante la terapia adiuvante. L’endpoint primario dello studio, già riportato in una precedente pubblicazione, era il tempo alla prima frattura clinica dopo la randomizzazione. L’endpoint secondario, oggetto di questa pubblicazione, è la sopravvivenza libera da malattia (definita come il tempo dalla randomizzazione alla prima evidenza di metastasi locale o a distanza, di tumore controlaterale della mammella, di carcinoma secondario o di decesso per qualsiasi causa) nella popolazione intention-to-treat.

Dopo un follow-up mediano di 73 mesi, nelle pazienti trattate con denosumab è stata osservata una riduzione significativa del 18% del rischio di progressione di malattia rispetto a quelle trattate con il placebo (HR 0,82, P = 0.0260).

Dopo 5 anni, l’89,2% delle pazienti trattate con denosumab e l’87,3% di quelle trattate con il placebo non presentavano una recidiva di malattia; Questi valori sono diminuiti dopo 8 anni, ma denosumab aveva ancora un vantaggio clinico (80,6% vs 77,5%). Le percentuali delle recidive locoregionali e controlaterali erano simili in entrambi i gruppi di trattamento.

Anche se le analisi della sopravvivenza libera da malattia presentate in questo articolo erano basate sulla popolazione intention-to-treat (per rimanere il più conservativi possibile verso un potenziale bias di crossover), sono state eseguite numerose analisi di sensibilità per eliminare potenziali bias derivanti dal crossover parziale di alcune pazienti dopo l’apertura del cieco, hanno riferito gli autori. "Tutti i metodi analitici utilizzati hanno mostrato risultati simili a quelli delle analisi intention-to-treat, confermando l’aumento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da malattia nelle pazienti trattate con denosumab."

Anche se non in maniera statisticamente significativa, le analisi di sottogruppo hanno evidenziato un vantaggio in termini di sopravvivenza libera da malattia a favore di denosumab nelle pazienti di età inferiore a 60 anni, in quelle non trattate con un inibitore delle aromatasi prima dello studio, in quelle con un tumore duttale invasivo, in quelle con doppia positività per recettori degli estrogeni e del progesterone e in quelle con una malattia HER2-negativa, ha aggiunto Gnant.

I risultati relativi all’endpoint primario dello studio (riduzione degli eventi scheletrici) erano già stati riportati in occasione del Congresso del 2015 dell’American Society of Clinical Oncology e pubblicati simultaneamente su The Lancet. In particolare, le pazienti trattate con denosumab hanno mostrato una riduzione del 50% del rischio di fratture rispetto a quelle trattate con il placebo (HR 0,50, p < 0.0001).

Anche se esistevano dubbi sulla possibilità di sviluppo di osteonecrosi della mascella, non é stato osservato alcun caso dopo un periodo mediano di follow-up di circa 6 anni. L’incidenza globale di eventi avversi era simile tra i due gruppi, con percentuali sovrapponibili dei principali eventi -- osteoartrosi, danni del menisco e cataratta.

Il parere degli esperti
Nell’editoriale di accompagnamento dell’articolo, Marc Lippman, della Georgetown University, Washington, ha definito i risultati dello studio ABCSG-18 come "practice changing, perché dimostrano chiaramente che denosumab è un’alternativa terapeutica ragionevole rispetto ai bisfosfonati. I risultati rappresentano anche un forte razionale per l’inserimento di un farmaco che agisce favorevolmente sul metabolismo osseo all’interno di uno schema standard-of-care di terapia adiuvante per il carcinoma della mammella ormono-positivo nelle pazienti in post-menopausa”. Comunque, ha aggiunto, molti quesiti rimangono tuttora insoluti: in che modo denosumab e i bisfosfonati aumentano la sopravvivenza libera da malattia? Perchè un ritardo nell’inizio della terapia diminuisce il vantaggio sulla sopravvivenza libera da malattia? Perchè questo beneficio è limitato alla malattia ormono-positiva?

Nella discussione dell’articolo, Gnant esprime alcune ipotesi sul primo punto. L’aumento del turnover osseo causato dagli inibitori delle aromatasi può mobilizzare cellule staminali dalle nicchie dell’endostio midollare, favorendo la riattivazione di cellule cancerose dormienti. Inoltre, la via RANK–RANK potrebbe avere un effetto diretto sulle cellule tumorali, stimolando la loro progressione, migrazione e capacità invasiva. Infine, questa via potrebbe avere un ruolo anche nell’immunità antitumorale, favorendo uno stato di immunosoppressione. Pertanto, il trattamento con un inibitore anti-RANK potrebbe avere un effetto benefico anche sulla riattivazione della malattia tumorale.

Lippman ha concluso il suo editoriale con la seguente considerazione: "Questo studio su denosumab, che si aggiunge ai numerosi studi randomizzati controllati disponibili per i bisfosfonati, mostra che il dosaggio usato in terapia adiuvante è in genere sicuro, provoca una significativa riduzione degli eventi scheletrici e un miglioramento della sopravvivenza libera da malattia; questi farmaci dovrebbero essere inclusi nella maggior parte gli schemi di terapia adiuvante per il per il carcinoma della mammella ormono-positivo nelle pazienti in post-menopausa".

L’uso di denosumab è attualmente approvato dell’FDA per aumentare la massa ossea nelle donne ad alto rischio di fratture in terapia adiuvante con un inibitore delle aromatasi per il carcinoma della mammella e nei pazienti con carcinoma della prostata in terapia di deprivazione androgenica.

Bibliografia
•    Gnant M, et al "Adjuvant denosumab in postmenopausal patients with hormone receptor-positive breast cancer (ABCSG-18): disease-free survival results from a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial" Lancet Oncol 2019; DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30862-3.
•    Lippman M "Adjuvant denosumab in postmenopausal patients with hormone receptor-positive breast cancer" Lancet Oncol 2019; DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30913-6.