Pubblicato sul The New England Journal of Medicine lo studio registrativo di fase III ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) condotto sul prodotto radio-223 dicloruro (radio-223) per il trattamento dei pazienti con carcinoma della prostata resistente alla castrazione (CRPC), con metastasi ossee sintomatiche e senza metastasi viscerali.

Questi dati hanno supportato l’ approvazione del radio-223 (Xofigo farmaco iniettabile) ottenuta dalla Food and Drug Administration (FDA) negli Stati Uniti a maggio 2013.

Nello studio ALSYMPCA, il radio-223 ha ridotto la mortalità del 30.5 %, rispetto a placebo (HR=0,695). Questo beneficio di sopravvivenza globale (OS) è stato osservato sia nei pazienti trattati sia in quelli non trattati con il farmaco citotossico docetaxel prima del loro arruolamento nello studio. Tutti i pazienti arruolati nello studio sono stati trattati con la migliore terapia standard (BSoC) in aggiunta al radio-223 o al placebo. I ricercatori hanno condotto un‘analisi ad interim, su un totale di 809 pazienti, seguita da un’ analisi aggiornata su 921 pazienti. Il beneficio di sopravvivenza globale è risultato essere lo stesso in entrambe le analisi. 

“I benefici in termini di qualità di vita e sopravvivenza globale osservati con il radio-223 rappresentano un grande progresso per i pazienti, poiché nei pazienti affetti da CRPC le metastasi ossee possono essere dolorose e condurre alla morte”, ha dichiarato Christopher Parker, MD, oncologo al  Royal Marsden Hospital e all’ Institute of Cancer Research di Londra, e coordinatore dello studio ALSYMPCA. “Questi dati, che dimostrano una sopravvivenza globale significativamente incrementata, indipendentemente dal precedente trattamento con chemioterapia, accrescono le nostre conoscenze sul potenziale utilizzo e  sul beneficio del radio-223 in questi pazienti.”

Nel settembre 2009, Bayer ha firmato un accordo con Algeta ASA (Oslo, Norvegia) per lo sviluppo e la commercializzazione del radio-223. Secondo i termini dell'accordo, Bayer svilupperà il radio-223, farà richiesta per la sua approvazione alle autorità sanitarie  in tutto il mondo e commercializzerà il radio-223 a livello globale. Algeta co-promuoverà il radio-223 con Bayer negli Stati Uniti.

Informazioni sullo studio ALSYMPCA e sui suoi risultati
Lo studio ALSYMPCA è uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, internazionale, che ha confrontato il radio-223 dicloruro vs placebo in pazienti con CRPC, metastasi ossee sintomatiche e senza metastasi viscerali. Nello studio sono stati arruolati 921 pazienti in più di 100 centri in 19 paesi. I pazienti sono stati stratificati per un precedente o nessun trattamento con docetaxel prima della partecipazione allo studio. Il trattamento in studio prevedeva fino a  sei somministrazioni endovenose di radio-223 o placebo, separate da un intervallo di quattro settimane, e la migliore terapia standard.

L'endpoint primario dello studio è stato la sopravvivenza globale (OS). Uno degli endpoint secondari era il tempo alla comparsa del primo evento scheletrico sintomatico (SSE), definito come: necessità di utilizzare la radioterapia  per alleviare i sintomi scheletrici, nuove fratture ossee sintomatiche,
I dati di OS dello studio sono stati a favore del radio-223, sia nel caso di un precedente trattamento con docetaxel sia in assenza di esso. Nell’ analisi ad interim, il radio-223 ha ridotto il rischio di morte del 25% (HR=0.755) vs placebo, nei pazienti che avevano ricevuto docetaxel, e del 39% (HR=0.611) in coloro che non erano stati trattati con docetaxel , prima di essere arruolati nello studio. Nell’ analisi aggiornata, il radio-223 ha ridotto il rischio di morte del 29% (HR=0.710), rispetto al placebo, nei pazienti precedentemente trattati con docetaxel, e del 26% (HR=0.745) nei pazienti non trattati.

Nell’ analisi ad interim, il radio-223 ha aumentato significativamente la sopravvivenza globale (OS) (HR=0,695, p=0.00185) nella popolazione in studio; l’OS mediana è stata di 14 mesi nel braccio del radio-223 più la migliore terapia standard vs 11,2 mesi nel braccio del placebo più la migliore terapia standard. Questi dati sono stati confermati dall’ analisi aggiornata,  nella quale il radio-223 ha dimostrato il medesimo incremento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS) nei pazienti trattati con radio-223 vs placebo, con una OS mediana di 14,9 mesi vs 11,3 mesi (HR=0.695).

I principali endpoint secondari dello studio ALSYMPCA forniscono ulteriore supporto ai dati di efficacia del radio-223. Nell’ analisi ad interim, il radio-223 ha prolungato significativamente il tempo alla comparsa del primo evento scheletrico sintomatico (SSE) nei pazienti trattati rispetto al placebo, con una mediana di 15.6 mesi vs. 9.8 mesi rispettivamente (HR=0.658, p<0.001). 

Inoltre, il radio-223 ha prolungato significativamente il tempo alla progressione della  fosfatasi alcalina (ALP) (HR=0.167, p<0.00001) ed il tempo alla progressione dell’ antigene prostatico specifico (PSA) (HR=0.643, p<0.00001), che sono due importanti biomarcatori del CRPC con metastasi ossee. L’ ALP è un biomarcatore che indica la salute dell’ osso, mentre il PSA è un biomarcatore spesso impiegato per monitorare la progressione di malattia nel tumore della prostata.

Il numero di pazienti che hanno riportato eventi avversi nello studio è stato più basso nel braccio del radio-223  che nel braccio del placebo (558/600 [93%] vs. 290/301 [96%]). La maggior parte degli eventi associati al radio-223 sono stati di grado compreso tra leggero e moderato. Gli effetti indesiderati più comuni (uguali o maggiori del 10%) nei pazienti trattati con radio-223  sono stati diarrea, nausea, vomito e trombocitopenia. Sono stati riportati eventi avversi di grado 3 e 4 imputabili al trattamento nel 56.5% dei pazienti trattati con il radio-223 e nel 62.5% dei pazienti trattati con il placebo. Le anomalie ematologiche di laboratorio più comuni (uguali o maggiori del 5%) sono state anemia, trombocitopenia e neutropenia.

Informazioni  sul Radio-223 Dicloruro
Il radio-223 dicloruro è un radiofarmaco, che emette radiazioni alfa, con attività antitumorale sulle metastasi ossee. Il principio attivo è l’ isotopo alfa emittente radio-223, che  mima il calcio  a livello osseo e forma complessi con la componente  minerale dell’osso, l'idrossiapatite, nelle aree con aumentato turnover osseo, quali le metastasi ossee. 

L’elevato trasferimento di energia, proprio del radio-223, può causare la rottura della doppia elica del DNA nelle cellule vicine,  risultando in un effetto antitumorale sulle metastasi ossee. Il raggio d’azione della radiazione alfa emessa dal radio-223 è inferiore a 100 micrometri; ciò può limitare i danni al tessuto normale circostante.

Il radio-223 è approvato negli Stati Uniti ed è commercializzato con il nome di Xofigo®  per il trattamento dei pazienti con CRPC con metastasi ossee sintomatiche e senza metastasi viscerali. Il radio-223 non è attualmente approvato dall'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) o da altre autorità regolatorie al di fuori degli Stati Uniti. Bayer ha presentato una richiesta di autorizzazione alla commercializzazione all’ EMA per il radio-223 nel dicembre 2012 per il trattamento dei pazienti con CRPC con metastasi ossee.

Informazioni su CRPC e metastasi ossee
Il carcinoma della prostata è il tumore maligno più comune negli uomini in tutto il mondo, dopo quelli della pelle.
Si stima che nel 2008 sia stato diagnosticato un carcinoma della prostata a 899000 uomini in tutto il mondo e che, di questi, 258000 siano morti. Il carcinoma della prostata è la sesta causa di morte per tumore negli uomini.

La maggior parte degli uomini con CRPC ha evidenze radiologiche di metastasi ossee. Una volta che le cellule tumorali si diffondono nelle ossa, possono interferire con la resistenza delle ossa,  spesso causando dolore, fratture e altre complicanze che possono pregiudicare significativamente la salute.  Le metastasi ossee secondarie al carcinoma della prostata in genere interessano la colonna vertebrale, specie la parte lombare ed il bacino. Di fatto, le metastasi ossee sono la principale causa di morbilità e mortalità nei pazienti con CRPC.compressione della colonna vertebrale o interventi di chirurgia ortopedica imputabili al tumore.