Carcinoma della prostata non metastatico: darolutamide riduce il rischio di metastasi e punta sulla tollerabilitÓ. Studio sul NEJM

Nella serrata competizione dei farmaci per la cura del carcinoma della prostata, che vede schierate in prima linea Astellas e Janssen, sta per arrivare un nuovo player. Si tratta di Bayer il cui farmaco darolutamide ha appena superato brillantemente la fase III con uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine.

Nella serrata competizione dei farmaci per la cura del carcinoma della prostata, che vede schierate in prima linea Astellas e Janssen, sta per arrivare un nuovo player. Si tratta di Bayer il cui farmaco darolutamide ha appena superato brillantemente la fase III con uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine.

Secondo i risultati dello studio di fase 3 ARAMIS, presentati durante il Genitourinary Cancers Symposium, il trattamento con darolutamide ha permesso di prolungare la sopravvivenza libera da metastasi rispetto al placebo in pazienti con carcinoma della prostata asintomatico e non metastatico resistente alla castrazione.

Darolutamide, un antagonista del recettore degli androgeni, pur appartenendo alla stessa classe di enzalutamide e apalutamide, ha una struttura peculiare, con caratteristiche farmacocinetiche di per sé differenti. Ad esempio, non passa la barriera ematoencefalica ha una tossicità minore a livello del sistema nervoso centrale. Inoltre, l’incidenza di eventi avversi correlati al trattamento è in genere bassa. Infine, dal momento che ha un’elevata affinità per il recettore degli androgeni ma una bassa affinità per i recettori del GABA, anche il potenziale di interazioni farmacologiche con darolutamide è basso.

“E’ stato recentemente dimostrato che in soggetti con carcinoma della prostata ad alto rischio non metastatico resistente alla castrazione, apalutamide ed enzalutamide possono migliorare la sopravvivenza libera da metastasi, ma a costo di un aumento di alterazioni di tipo cognitivo, cadute e altri eventi avversi,” ha affermato durante la sua presentazione Karim Fizazi, Direttore del Dipartimento di oncologica all’Institut Gustave Roussy Villejuif, Francia, e Professore di Oncologia all’Università di Parigi. “Darolutamide non passa la barriera ematoencefalica ed è meno tossico a livello cerebrale.”

Lo studio ARAMIS
Lo studio randomizzato in doppio cieco controllato con il placebo di fase III ARAMIS ha valutato l’efficacia e la tollerabilità di darolutamide versus placebo in 1.509 pazienti (età mediana 74 anni) con carcinoma della prostata ad alto rischio non metastatico resistente alla castrazione. I pazienti sono stati randomizzati (2:1) a darolutamide 600 mg (n = 955) ogni 12 ore o placebo (n = 554), mantenendo contemporaneamente la terapia di deprivazione androgenica. Per essere arruolati, i pazienti dovevano avere un valore basale di antigene prostatico specifico (PSA) di almeno 2 ng/mL, un ECOG performance status 0 – 1 e un tempo di raddoppiamento del PSA ≤ 10 mesi; inoltre sono stati stratificati in base al tempo di raddoppiamento del PSA (≤6 mesi > 6 mesi) e all’impiego di una terapia anti-osteoclastica.

L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da metastasi (MFS), definita dalla comparsa di metastasi a distanza o da decesso per qualsiasi causa, valutata da un comitato di revisione indipendente su immagini radiografiche ogni 16 settimane. Gli endpoint secondari erano la sopravvivenza globale (OS), il tempo alla progressione del dolore (valutato con il Brief Pain Inventory), il tempo alla prima chemioterapia citotossica e alla comparsa del primo evento sintomatico scheletrico e il profilo di tollerabilità. La durata mediana del trattamento era di 14,8 mesi nel gruppo trattato con darolutamide e di 11 mesi in quello trattato con il placebo, mentre il follow-up mediano era di 17,9 mesi.

Darolutamide reduce il rischio di metastasi …
In termini di outcome oncologico, la MFS mediana era di 40,4 mesi con darolutamide e di 18,4 mesi con il placebo (hazard ratio [HR] 0,41; p < 0.0001): questo equivale ad una riduzione del 59% della comparsa di metastasi o di decesso. Il vantaggio significativo è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti, ha detto Fizazi, compresi quelli basati sul tempo di raddoppiamento del PSA basale, sull’età e sull’ECOG performance status.

Darolutamide ha mostrato un vantaggio in termini di OS, anche se la OS mediana non è stata ancora raggiunta (OS a 3 anni: 83% vs 73%; HR = 0,71; p = 0.045), e di tempo alla progressione del dolore (mediana 40,3 mesi vs 25,4 mesi; HR = 0,65; p < 0,0001). Questi risultati sono molto simili a quello ottenuti con apalutamide ed enzalutamide.

Considerando gli endpoint esplorativi dello studio, la PFS mediana è stata migliorata in maniera significativa dal trattamento con darolutamide (36,8 mesi vs 14,8 mesi; HR = 0,38; p < 0.0001), con una riduzione del 62% del rischio di progressione locale, di metastasi a distanza o di morte.

Anche il tempo alla prima chemioterapia citotossica (mediana non raggiunta vs 38,2 mesi; HR = 0,43) e il tempo alla comparsa del primo evento sintomatico scheletrico (mediana non raggiunta per entrambi; HR = 0,43) erano a favore della terapia con darolutamide.

… con una tollerabilità simile a quella del placebo
La maggior parte degli eventi avversi era di grado 1 o 2, e tutti gli eventi avversi correlati al trattamento si sono verificati in meno del 10% dei pazienti, con l’eccezione della fatigue (darolutamide 12,1%; placebo 8,7%). L’incidenza degli eventi avversi insorti durante il trattamento di frequenza ≥ 5% o di grado 3–5 (24,7% con darolutamide e 19,5% con il placebo) era sovrapponibile tra i due gruppi. L’interruzione del farmaco per la comparsa di eventi avversi era “incredibilmente simile” tra i due gruppi, ha detto Fizazi, cioè circa il 9%.

Un’analisi interessante ha riguardato la comparsa degli eventi avversi correlati al trattamento più frequenti con gli antagonisti del recettore degli androgeni di ultima generazione, cioè fratture, cadute, convulsioni, perdita di peso, ipertensione e alterazioni cognitive: i risultati non hanno mostrato alcuna differenza (o una minima differenza) tra il gruppo di pazienti trattato con darolutamide e quello trattato con il placebo.

I risultati del test Brief Pain Inventory-Short Form per l’intensità del dolore (p = 0,0006) e la gravità del dolore (p = 0.0007), così come quelli dell’EORTC Quality of Life Questionnaire-Prostate Cancer Module, sottoscala dei sintomi urinari (p < 0.0001), hanno mostrato esiti significativamente migliori nei casi trattati con darolutamide. I pazienti trattati con darolutamide hanno anche mostrato un tempo mediano più lungo al peggioramento del Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate (11,1 mesi vs 7,9 mesi; HR = 0,8).

Sulla base di questi risultati, Fizazi ha affermato che darolutamide è stata ben tollerata e aveva un’efficacia simile a quella di altri farmaci con attività clinica ben documentata e maggiore rispetto alla sola terapia di deprivazione androgenica. “Darolutamide dovrebbe diventare il nuovo standard of care per i pazienti con carcinoma della prostata ad alto rischio non metastatico resistente alla castrazione,” ha concluso Fizazi.

Arjun V. Balar, del NYU Langone’s Perlmutter Cancer Center, ha commentato questa notizia: “Non del tutto in maniera inaspettata, e come già osservato con apalutamide e enzalutamide, anche darolutamide ha migliorato la sopravvivenza libera da metastasi. Ce l’aspettavamo. Però il profilo di tollerabilità è molto favorevole. Gli eventi che di solito ci preoccupano quando somministriamo apalutamide ed enzalutamide sono le tossicità a livello del sistema nervoso centrale, alterazioni cognitive, rischio di cadute e, soprattutto con apalutamide, rash cutaneo. In una popolazione che è completamente asintomatica, la nostra soglia di accettazione della tossicità è molto bassa. Mi colpiscono in particolar modo le stesse percentuali di effetti sul sistema nervoso centrale e di cadute tra placebo e darolutamide. Pertanto posso immaginare che, nel momento in cui l’uso di darolutamide venga approvato, esso dovrebbe diventare il farmaco di primo impiego semplicemente in virtù del suo profilo di tollerabilità, che diventa pertanto l’elemento determinante di scelta.”


Bibliografia
Karim Fizazi, Neal Shore, Teuvo L. Tammela Darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer February 14, 2019 DOI: 10.1056/NEJMoa1815671
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