Carcinoma della vescica, molto promettente terapia neoadiuvante con pembrolizumab

Il trattamento neoadiuvante con l'inibitore di PD-1 pembrolizumab si è dimostrato sicuro e ha fatto sì che una percentuale significativa di pazienti con carcinoma della vescica muscolo-invasivo sia arrivato alla cistectomia radicale avvendo raggiunto una risposta patologica completa (malattia in stadio pT0), nello studio PURE-1, appena pubblicato sul Journal of Clinical Oncology.

Il trattamento neoadiuvante con l’inibitore di PD-1 pembrolizumab si è dimostrato sicuro e ha fatto sì che una percentuale significativa di pazienti con carcinoma della vescica muscolo-invasivo sia arrivato alla cistectomia radicale avvendo raggiunto una risposta patologica completa (malattia in stadio pT0), nello studio PURE-1, appena pubblicato sul Journal of Clinical Oncology.

Il beneficio è stato riscontrato principalmente nei pazienti con tumori PD-L1-positivi o con un carico di mutazioni nel tumore (TMB) elevato.

Il trattamento raccomandato per il carcinoma della vescica muscolo-invasivo comprende la cistectomia radicale, preceduta dalla chemioterapia neoadiuvante nei pazienti idonei alla chemioterapia a base di cisplatino.
«Tuttavia, la chemioterapia neoadiuvante non è diventata un trattamento ampiamente utilizzato per il carcinoma della vescica muscolo-invasivo, in quanto viene somministrata solo al 20% dei pazienti idonei», scrivono gli autori dello studio, guidati da Andrea Necchi, della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano. "Circa il 50% dei pazienti non è idoneo a ricevere cisplatino a causa di controindicazioni preesistenti e un sottogruppo di pazienti rifiuta di fare qualsiasi chemioterapia" aggiungono i ricercatori.

Lo studio PURE-01
Lo studio PURE-01 è un trial in aperto, a singolo braccio, che ha coinvolto 50 pazienti con carcinoma della vescica muscolo-invasivo, indipendentemente dall'idoneità o meno alla chemioterapia con cisplatino. I partecipanti sono stati sottoposti a tre cicli di trattamento con pembrolizumab ogni 3 settimane prima della cistectomia radicale.

L'età mediana dei partecipanti era di 66 anni e l'82% del campione era di sesso maschile; la maggior parte (il 54%) aveva uno stadio clinico T pari a T3N0, il 32% aveva un tumore T2N0 e il 4% un tumore T2-3N1 (4%). La maggior parte dei pazienti (il 94%) ha ricevuto tutti e tre i cicli di pembrolizumab previsti dal protocollo.

Risposta patologica completa oltre il 40%, ancora maggiore nei casi PD-L1-positivi
Tutti i pazienti arruolati sono stati sottoposti a cistectomia radicale. Di questi, 21 (il 42%) hanno raggiunto una risposta patologica completa (stadio pT0, endpoint primario dello studio) grazie al trattamento neoadiuvante con pembrolizumab, un risultato che gli autori definiscono "senza precedenti". Complessivamente, 27 pazienti (il 54%) hanno ottenuto una riduzione dello stadio a tumore non muscolo-invasivo (pT < 2). Dieci avevano un coinvolgimento linfonodale patologico e in cinque il trattamento non ha funzionato (in quattro non si è riscontrata alcuna risposta radiologica e uno ha interrotto il trattamento con pembrolizumab a causa della transaminite).
Tra i 35 pazienti risultati PD-L1-positivi, si è raggiunta una risposta patologica completa (pT0) nel 54,3% dei casi contro il 13,3% nei pazienti PD-L1-negativi (P = 0,011).

Necchi e i colleghi hanno osservato un'associazione significativa anche tra la risposta patologica completa e il TMB. Infatti, punteggi del TMB nel tumore prima del trattamento ≥ 15mut/Mb sono risultati predittivi di un’associazione con percentuali elevate di pT0, scrivono i ricercatori.

Disfunzione tiroidea evento avverso più frequente
L'evento avverso di qualunque grado più frequente è risultato la disfunzione tiroidea, manifestatasi in 9 pazienti (18%). Tre pazienti (il 6%) hanno manifestato effetti avversi di grado 3, uno solo dei quali ha portato all'interruzione della terapia.

Le complicanze post-chirurgiche sono risultate simili a quanto riportato negli studi precedenti sulla cistectomia radicale.
«Questi risultati stimoleranno lo sviluppo clinico di nuove terapie neoadiuvanti e consentiranno a più pazienti con carcinoma della vescica muscolo-invasivo di ricevere una terapia multimodale» osservano i ricercatori nella discussione.

«In attesa dei risultati dei prossimi studi randomizzati, il pembrolizumab potrà ora essere considerato un'opzione per i pazienti non idonei al trattamento con il cisplatino con un tumore PD-L1-positivo e con un TMB elevato» concludono Necchi e i colleghi.

A. Necchi, et al. Pembrolizumab as Neoadjuvant Therapy Before Radical Cystectomy in Patients With Muscle-Invasive Urothelial Bladder Carcinoma (PURE-01): An Open-Label, Single-Arm, Phase II Study. J Clin Oncol. 2018; doi:10.1200/JCO.18.01148.
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