Carcinoma della vescica non muscolo-invasivo, pembrolizumab promettente per chi non risponde alla cura standard. #ESMO2018

Nei pazienti con carcinoma della vescica non muscolo invasivo ad alto rischio che non rispondono al trattamento standard con il bacillo di Calmette-GuÚrin (BCG), l'immunoterapia sembra essere una strada percorribile e molto promettente. A suggerirlo sono i risultati preliminari dello studio di fase 2 KEYNOTE-057, presentati al recente congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO) a Monaco di Baviera.

Nei pazienti con carcinoma della vescica non muscolo invasivo ad alto rischio che non rispondono al trattamento standard con il bacillo di Calmette-Guérin (BCG), l’immunoterapia sembra essere una strada percorribile e molto promettente. A suggerirlo sono i risultati preliminari dello studio di fase 2 KEYNOTE-057, presentati al recente congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO) a Monaco di Baviera.

In particolare, in questo studio a singolo braccio, ancora in corso, il trattamento con l’inibitore di PD-1 pembrolizumab ha mostrato un’attività antitumorale incoraggiante, con una risposta completa a 3 mesi quasi del 40% in pazienti con carcinoma della vescica non muscolo invasivo ad alto rischio con carcinoma in situ, non responsivi al BCG e non idonei alla cistectomia.

I presupposti dello studio KEYNOTE-057
Il carcinoma della vescica non muscolo invasivo ad alto rischio è definito come un qualsiasi carcinoma in situ, un tumore T1 e/o un tumore Ta di alto grado.

In questi pazienti, la risposta completa alla terapia standard, rappresentata dalla resezione del tumore vescicale per via endoscopica transuretrale (TURBT) seguita dall’instillazione endovescicale di BCG, è di circa il 70%. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti con malattia ad alto rischio finisce per recidivare.

Proprio per il rischio di recidiva, nei pazienti non responsivi al BCG si raccomanda la cistectomia radicale, che però è gravata da una morbilità e mortalità significative, ha un impatto negativo sulla qualità della vita e in alcuni casi non è praticabile o viene rifiutata. Oggi, per il carcinoma della vescica non muscolo invasivo ad alto rischio, non responsivo al BCG, sembra aprirsi la prospettiva di utilizzare l’immunoterapia con l’anti-PD1 pembrolizumab.

Infatti, l’attivazione del pathway di PD-1 è risultata implicata nella resistenza alla terapia con il BCG. Inoltre, pembrolizumab si è già dimostrato molto efficace nei pazienti con carcinoma uroteliale metastatico nello studio KEYNOTE-048.

Il disegno dello studio KEYNOTE-057
Sulla base di tutti questi presupposti, i ricercatori hanno deciso di testare l’anti PD-1 anche in pazienti con carcinoma della vescica non muscolo-invasivo ad alto rischio che in precedenza non avevano risposto alla terapia con il BCG, nello studio KEYNOTE-057.

In particolare, KEYNOTE-057 è un trial di fase 2 a braccio singolo, in aperto, che ha coinvolto pazienti con carcinoma della vescica non muscolo-invasivo ad alto rischio non responsivi alla terapia con il BCG, non candidabili alla cistectomia radicale o che avevano rifiutato l’intervento.

I partecipanti sono trattati con pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane e valutati mediante cistoscopia, citologia e biopsia ogni 12 settimane per 2 anni, quindi ogni 24 settimane per i successivi 2 anni e poi una volta all'anno, nonché sottoposti a uroTac ogni 24 settimane per 2 anni.

Due le coorti previste dallo studio: la coorte A, costituita da 130 pazienti con carcinoma in situ con o senza malattia papillare (T1 o Ta di alto grado), e coorte B, con altrettanti pazienti affetti da malattia papillare (qualunque T1 o Ta di alto grado) senza carcinoma in situ.

Gli endpoint primari sono il tasso di risposta completa nella coorte A e la sopravvivenza libera da malattia nella coorte B. Al congresso ESMO sono stati presentati i risultati preliminari, relativi a 3 mesi di follow-up, della coorte A.

Tasso di risposta molto incoraggiante con pembrolizumab
Complessivamente, al momento del cut-off dei dati, nella coorte erano stati reclutati e trattati 103 pazienti, di cui 71 hanno poi interrotto pembrolizumab per vari motivi e 32 (il 31,1%) erano ancora in trattamento quando sono stati presentati i risultati.

Il follow-up mediano è di 14 mesi. Al basale l'età mediana dei pazienti era di 73 anni e l'83% del campione era formato da maschi. Inoltre, il 70% dei pazienti era bianco e il 76% aveva un performance status ECOG pari a 0.

Il tasso di risposta completa a 3 mesi è risultato del 38,8% (IC al 95% 29,4-48,9) e il tempo mediano di raggiungimento della risposta completa è stato di 12,4 settimane.

Dei 40 pazienti con risposta completa a pembrolizumab a 3 mesi, 29 (il 72,5%) stavano ancora rispondendo al trattamento al momento della presentazione, mentre 10 (il 25%) hanno presentato una recidiva di carcinoma non muscolo-invasivo dopo che avevano ottenuto una risposta completa all’immunoterapia e uno solo è stato sottoposto alla cistectomia radicale, ma nessuno ha sviluppato un tumore alla vescica muscolo-invasivo o una malattia metastatica.

In questo gruppo di pazienti, l'80% ha mantenuto una risposta completa per almeno 6 mesi e la durata mediana della risposta non è ancora stata raggiunta.

Infine, il profilo di sicurezza di pembrolizumab in questa popolazione di pazienti è apparso coerente con quello già emerso negli studi precedenti sul farmaco.

L’incidenza degli eventi avversi è stata relativamente bassa ed eventi avversi correlati al trattamento di grado 3-5 sono stati osservati nel 12,6% dei partecipanti.

Tirando le somme
«Pembrolizumab ha mostrato un'attività antitumorale incoraggiante, con un tasso di risposta completa e una durata della risposta convincenti in pazienti con carcinoma in situ della vescica non muscolo-invasivo ad alto rischio e non responsivo al BCG (con o senza malattia papillare), che avevano rifiutato la cistectomia radicale o non potevano farla» ha affermato il primo autore dello studio Ronald de Wit, dell’Erasmus MC Cancer Institute di Rotterdam.
È importante sottolineare, ha aggiunto l’oncologo, che tra i pazienti che hanno avuto una recidiva, in nessun caso la malattia ha progredito fino a dare metastasi.

De Wit, infine, ha anticipato che è al nastro di partenza lo studio randomizzato di fase 3 KEYNOTE-676, in cui si valuteranno efficacia e sicurezza di pembrolizumab in combinazione con BCG in pazienti con carcinoma della vescica non muscolo-invasivo ad alto rischio, persistente o ricorrente dopo l'induzione con il BCG. L’obiettivo è di arruolare 550 pazienti e lo studio dovrebbe concludersi nel 2024.

Il parere di un esperto
Shahrokh Shariat, professore di urologia all’Università di Vienna, invitato dagli organizzatori del congresso a discutere lo studio, ha ricordato che «la cistectomia radicale è lo standard attuale per i pazienti non responsivi al BCG e ritardarla riduce le possibilità di cura, per cui prima la si esegue meglio è; tuttavia, in alcuni pazienti con carcinoma della vescica non muscolo-invasivo, questa procedura rappresenta un sovratrattamento».

L’esperto ha sottolineato come somministrare pembrolizumab sia più semplice che eseguire una cistectomia radicale e nello studio KEYNOTE-057 non si sia dimostrato meno sicuro.

Inoltre, ha aggiunto, con l’anti-PD-1 si corre un rischio molto basso di perdere la “finestra di opportunità”. Al pari di de Wit, ha anch’egli rimarcato come in tutti i casi di fallimento osservati nello studio, il tumore sia rimasto non muscolo-invasivo e in più ha osservato come, finora, l’85% dei fallimenti si sia verificato entro 3 mesi, senza quindi ritardare la cistectomia radicale.

Tra le limitazioni dello studio, il professore ha citato il fatto che i risultati presentati sono il frutto di un’analisi ad interim e occorrono i dati a 12 mesi, nonché il disegno a singolo braccio, «che però in questo setting è accettabile» ha detto.

R. de Wit, et al. Pembrolizumab for High-Risk (HR) Non–Muscle Invasive Bladder Cancer (NMIBC) Unresponsive to Bacillus Calmette-Guérin (BCG): Phase 2 KEYNOTE-057 Trial. ESMO 2018; abstract 864O.